RanGe_LoveR
Пользователь
У грудні 2021 р. пероральний противірусний препарат молнупіравір отримав від Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) дозвіл на екстрене застосування для лікування негоспіталізованих пацієнтів із легким і помірно тяжким перебігом COVID-19, які мають ризик прогресування до тяжкого захворювання [1, 2]. Дозвіл ґрунтується на даних рандомізованого контрольованого дослідження MOVe-OUT: у невакцинованих негоспіталізованих дорослих пацієнтів із високим ризиком прогресування COVID-19 молнупіравір знизив на 30% частоту первинної кінцевої точки, яка включала госпіталізацію або смерть від будь-якої причини [3].
Молнупіравір є проліками з активністю проти вірусу SARS-CoV-2. Механізм дії, відомий як «летальний мутагенез вірусу», полягає у накопиченні шкідливих помилок у вірусному геномі, що зрештою робить вірус неінфекційним і нездатним до реплікації [4]. Основна перевага молнупіравіру над іншим противірусним препаратом, схваленим для екстреного застосування при COVID-19 (ритонавіром/нірматрелвіром), полягає у тому, що ані молнупіравір, ані його активні метаболіти не є інгібіторами або індукторами основних печінкових ферментів, що метаболізують ліки. Невдовзі після дозволу FDA молнупіравір був схвалений для застосування в багатьох інших країнах, зокрема і в Україні (наказ Міністерства охорони здоров’я України № 160 від 26.01.2022 р.). Розпочалося розширене вивчення молнупіравіру в рандомізованих дослідженнях, а також у спостережних (обсерваційних) випробуваннях, які надали цінну інформацію про ефективність та безпеку препарату в умовах реальної практики, в різних етнічних групах, у пацієнтів із супутніми захворюваннями, а також в інфікованих новими варіантами вірусу SARS-CoV-2.
У період із 18 листопада 2020 р. по 16 березня 2022 р. було відібрано 180 пацієнтів, яких рандомно розподілили для прийому плацебо або молнупіравіру по 800 мг 2 р/день протягом 5 днів. У досліджуваній популяції визначалися різні варіанти інфекції SARS-CoV-2: дельта (B.1.617.2) – у 40% учасників, альфа (B.1.1.7) – у 21%, омікрон (B.1.1.529) – у 21%, а також представлено варіант EU1 (B.1.177) у 16% випадків. Половина хворих отримала щонайменше одну дозу вакцини проти COVID-19 до початку дослідження.
Первинним результатом був час від рандомізації до отримання негативного результату ПЛР на SARS-CoV-2 в зразках мазків із носоглотки. В учасників групи молнупіравіру в середньому на 3 дні швидше отримували негативний результат тесту (8 днів; 95% довірчий інтервал (ДІ) 8-9) порівняно з учасниками групи плацебо (11 днів; 95% ДІ 10-11). Крім того, було проведено додаткові аналізи часу до отримання негативної ПЛР у підгрупах із різним статусом вакцинації, варіантом SARS-CoV-2, статтю та етнічною приналежністю. Кількість учасників у кожній підгрупі виявилася занадто малою для статистичної оцінки, але коефіцієнти ризику були схожими серед вакцинованих та невакцинованих учасників із незначною перевагою в невакцинованих пацієнтів. У жодного з учасників не спостерігалося насичення периферичної крові киснем >92%; жодну особу із групи молнупіравіру не госпіталізували.
Молнупіравір добре переносився під час лікування і протягом 29 днів спостереження. У 81% учасників групи молнупіравіру і 76% осіб групи плацебо з’явилося щонайменше одне побічне явище ≥1 ступеня. Проте більшість побічних явищ була легкою (1-2 ступеня) і, ймовірно, пов’язана з COVID-19. У групі молнупіравіру в жодного пацієнта не спостерігалося серйозних побічних ефектів.
Отже, AGILE CST-2 – перше клінічне дослідження, яке показало, що в результаті лікування молнупіравіром пацієнти швидше позбувалися вірусу; цей результат поширювався на різні варіанти SARS-CoV-2, а також на вакцинованих хворих.
До когорти для аналізу було залучено 100 пацієнтів. Учасники мали легкий або помірний лабораторно підтверджений COVID-19. Середній вік становив 69±10,5 року. Імунізовано 85 пацієнтів досліджуваної вибірки, 68 з яких пройшли повний курс вакцинації. Найпоширенішими факторами ризику були серцево-судинні захворювання (62%), ожиріння (36%), хронічні захворювання легень (35%), первинний або вторинний імунодефіцит (27%), декомпенсований цукровий діабет (19%) і хронічне захворювання печінки (5%).
Усі пацієнти отримували молнупіравір у дозі 800 мг 2 р/день, з комплаєнсом 100%. Біохімічні аналізи крові проводили початково і через 7/10 днів після початку терапії. Жоден хворий не потребував госпіталізації через погіршення дихальної функції або появу серйозних побічних ефектів. Медіана часу до падіння вірусного навантаження становила 10 днів (міжквартильний розмах складав 8-13 днів) незалежно від типу отриманої вакцини.
Лікування молнупіравіром викликало швидке полегшення перебігу захворювання, а також було пов’язане зі значним покращенням показників кількості тромбоцитів, лейкоцитів, зокрема нейтрофілів і лімфоцитів, а також поліпшенням функції печінки та нирок. Окрім того, противірусна терапія супроводжувалася зниженням маркерів запального процесу, як-от С-реактивний білок і феритин. Автори дослідження вважають, що завдяки противірусній дії молнупіравір чинить вторинний протизапальний ефект.
У 18 пацієнтів розвинулися легкі побічні ефекти після противірусного лікування, найчастішим з яких була діарея (50%). Проте жодна із цих подій не потребувала медичної допомоги чи госпіталізації.
У висновку зазначається, що учасники, які отримували молнупіравір, хоча й належали до категорії високого ризику, продемонстрували раннє клінічне покращення, відсутність потреби в госпіталізації та низький рівень побічних ефектів.
Найголовнішим результатом є те, що у всіх хворих, які приймали молнупіравір, спостерігали регрес симптомів під час спостереження. Середній час до негативного результату контрольного мазка з носоглотки становив 12 днів. Жоден пацієнт не був госпіталізований та не мав інших наслідків коронавірусної інфекції, навіть незважаючи на те, що обстежена популяція була старшою і мала більше супутніх захворювань, ніж інші хворі, котрі проходили лікування іншими доступними противірусними препаратами.
Жоден пацієнт не скаржився на побічні ефекти, пов’язані з прийомом молнупіравіру. Крім того, досвід показує, що молнупіравір є прийнятнішим для хворих із супутніми захворюваннями порівняно з іншими схваленими противірусними препаратами через відсутність лікарських взаємодій та потреби в корекції дози.
Отже, автори зазначили, що молнупіравір є безпечним і добре переноситься особами з високим ризиком прогресування до тяжкої форми COVID-19. Згідно з результатами дослідження, молнупіравір може призвести до зниження ризику практично на 100%, особливо в поєднанні з вакцинацією.
Негоспіталізовані пацієнти із симптомами COVID-19 тривалістю до 5 днів отримували молнупіравір за рішенням лікуючого лікаря після підтвердження інфекції SARS-CoV-2. Загалом було набрано 107 хворих, середній вік яких становив 53,7 року. Повний курс вакцинації проти SARS-CoV-2 пройшли 83 пацієнти (77,6%). У 43,9% учасників виявили два фактори ризику тяжкого перебігу COVID-19, три фактори – у 26,1% пацієнтів, чотири фактори – у 18,7% хворих. Переважним фактором ризику було імуносупресивне лікування, яке отримували 67,3% учасників, 42,8% мали хронічну хворобу нирок. Серед 72 пацієнтів з ослабленим імунітетом 71 був реципієнтом солідних органів. Більшість реципієнтів (n=58) отримували потрійну імуносупресивну терапію – стероїди, мікофенолату мофетил і такролімус.
Лікування молнупіравіром розпочинали впродовж 5 днів (включно) після появи симптомів COVID-19 і продовжували протягом 5 днів поспіль у дозі 800 мг з інтервалом 12 год. Побічні ефекти спостерігалися у 28,0% пацієнтів, найчастіше це були нудота та біль у животі.
Жоден побічний ефект не призвів до припинення терапії. Загалом госпіталізації потребували 15 хворих (14%). Під час спостереження 3 особи померли. Всі смерті вважалися пов’язаними з ускладненнями COVID-19. Вік >65 років, серцева недостатність та ішемічна хвороба серця показали достовірну кореляцію з тяжким перебігом COVID-19. За результатами дослідження, молнупіравір є безпечним засобом лікування COVID-19 і може бути препаратом вибору для терапії, навіть для хворих з ослабленим імунітетом і тих, хто має пізні стадії хронічної хвороби нирок або печінки.
Отже, дослідження, проведені впродовж 2020-2022 рр. у різних європейських країнах, підтвердили ефективність та безпеку противірусної терапії молнупіравіром у широкого кола пацієнтів із різними факторами ризику тяжкого перебігу COVID-19, зокрема в хворих із супутніми серцево-судинними захворюваннями, цукровим діабетом, легеневим фіброзом, імунодефіцитом. Клінічна користь терапії молнупіравіром відзначалася у вигляді швидкого полегшення симптомів та скорочення часу до елімінації вірусу з крові, при цьому частота і виразність побічних явищ були прийнятними навіть у найуразливіших пацієнтів похилого віку.
Молнупіравір є проліками з активністю проти вірусу SARS-CoV-2. Механізм дії, відомий як «летальний мутагенез вірусу», полягає у накопиченні шкідливих помилок у вірусному геномі, що зрештою робить вірус неінфекційним і нездатним до реплікації [4]. Основна перевага молнупіравіру над іншим противірусним препаратом, схваленим для екстреного застосування при COVID-19 (ритонавіром/нірматрелвіром), полягає у тому, що ані молнупіравір, ані його активні метаболіти не є інгібіторами або індукторами основних печінкових ферментів, що метаболізують ліки. Невдовзі після дозволу FDA молнупіравір був схвалений для застосування в багатьох інших країнах, зокрема і в Україні (наказ Міністерства охорони здоров’я України № 160 від 26.01.2022 р.). Розпочалося розширене вивчення молнупіравіру в рандомізованих дослідженнях, а також у спостережних (обсерваційних) випробуваннях, які надали цінну інформацію про ефективність та безпеку препарату в умовах реальної практики, в різних етнічних групах, у пацієнтів із супутніми захворюваннями, а також в інфікованих новими варіантами вірусу SARS-CoV-2.
Молнупіравір є ефективним незалежно від статусу вакцинації та варіанта SARS-CoV-2
Британські науковці поставили за мету оцінити та порівняти вірусологічну ефективність молнупіравіру серед вакцинованих і невакцинованих осіб із різними варіантами коронавірусу. Із цією метою було проведено рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження AGILE CST-2 [5]. Учасників набирали в п’яти клінічних центрах Великої Британії. Залучали амбулаторних пацієнтів віком від 18 років із підтвердженою методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) інфекцією SARS-CoV-2 від легкого до середнього ступеня тяжкості (з насиченням периферичної крові киснем >94%), без неконтрольованих хронічних захворювань.У період із 18 листопада 2020 р. по 16 березня 2022 р. було відібрано 180 пацієнтів, яких рандомно розподілили для прийому плацебо або молнупіравіру по 800 мг 2 р/день протягом 5 днів. У досліджуваній популяції визначалися різні варіанти інфекції SARS-CoV-2: дельта (B.1.617.2) – у 40% учасників, альфа (B.1.1.7) – у 21%, омікрон (B.1.1.529) – у 21%, а також представлено варіант EU1 (B.1.177) у 16% випадків. Половина хворих отримала щонайменше одну дозу вакцини проти COVID-19 до початку дослідження.
Первинним результатом був час від рандомізації до отримання негативного результату ПЛР на SARS-CoV-2 в зразках мазків із носоглотки. В учасників групи молнупіравіру в середньому на 3 дні швидше отримували негативний результат тесту (8 днів; 95% довірчий інтервал (ДІ) 8-9) порівняно з учасниками групи плацебо (11 днів; 95% ДІ 10-11). Крім того, було проведено додаткові аналізи часу до отримання негативної ПЛР у підгрупах із різним статусом вакцинації, варіантом SARS-CoV-2, статтю та етнічною приналежністю. Кількість учасників у кожній підгрупі виявилася занадто малою для статистичної оцінки, але коефіцієнти ризику були схожими серед вакцинованих та невакцинованих учасників із незначною перевагою в невакцинованих пацієнтів. У жодного з учасників не спостерігалося насичення периферичної крові киснем >92%; жодну особу із групи молнупіравіру не госпіталізували.
Молнупіравір добре переносився під час лікування і протягом 29 днів спостереження. У 81% учасників групи молнупіравіру і 76% осіб групи плацебо з’явилося щонайменше одне побічне явище ≥1 ступеня. Проте більшість побічних явищ була легкою (1-2 ступеня) і, ймовірно, пов’язана з COVID-19. У групі молнупіравіру в жодного пацієнта не спостерігалося серйозних побічних ефектів.
Отже, AGILE CST-2 – перше клінічне дослідження, яке показало, що в результаті лікування молнупіравіром пацієнти швидше позбувалися вірусу; цей результат поширювався на різні варіанти SARS-CoV-2, а також на вакцинованих хворих.
Молнупіравір швидко полегшує перебіг СOVID-19
Метою ретроспективного когортного дослідження, проведеного в клініці інфекційних захворювань університетської лікарні К’єті в Абруццо (Італія), була перевірка ефективності та переносимості терапії молнупіравіром у пацієнтів із раннім діагнозом СOVID-19 у реальному житті [6]. Первинні кінцеві точки: госпіталізації та смертність після лікування; вторинні: біологічна відповідь на терапію та час до негативного результату аналізу на інфекцію SARS-CoV-2. Залучали пацієнтів із COVID-19, госпіталізованих із 8 січня по 24 квітня 2022 р., та котрі мали супутні захворювання і були кандидатами на противірусну терапію. Епідеміологічні, демографічні, клінічні, лабораторні дані, дані про лікування та його результати вилучили з медичної документації.До когорти для аналізу було залучено 100 пацієнтів. Учасники мали легкий або помірний лабораторно підтверджений COVID-19. Середній вік становив 69±10,5 року. Імунізовано 85 пацієнтів досліджуваної вибірки, 68 з яких пройшли повний курс вакцинації. Найпоширенішими факторами ризику були серцево-судинні захворювання (62%), ожиріння (36%), хронічні захворювання легень (35%), первинний або вторинний імунодефіцит (27%), декомпенсований цукровий діабет (19%) і хронічне захворювання печінки (5%).
Усі пацієнти отримували молнупіравір у дозі 800 мг 2 р/день, з комплаєнсом 100%. Біохімічні аналізи крові проводили початково і через 7/10 днів після початку терапії. Жоден хворий не потребував госпіталізації через погіршення дихальної функції або появу серйозних побічних ефектів. Медіана часу до падіння вірусного навантаження становила 10 днів (міжквартильний розмах складав 8-13 днів) незалежно від типу отриманої вакцини.
Лікування молнупіравіром викликало швидке полегшення перебігу захворювання, а також було пов’язане зі значним покращенням показників кількості тромбоцитів, лейкоцитів, зокрема нейтрофілів і лімфоцитів, а також поліпшенням функції печінки та нирок. Окрім того, противірусна терапія супроводжувалася зниженням маркерів запального процесу, як-от С-реактивний білок і феритин. Автори дослідження вважають, що завдяки противірусній дії молнупіравір чинить вторинний протизапальний ефект.
У 18 пацієнтів розвинулися легкі побічні ефекти після противірусного лікування, найчастішим з яких була діарея (50%). Проте жодна із цих подій не потребувала медичної допомоги чи госпіталізації.
У висновку зазначається, що учасники, які отримували молнупіравір, хоча й належали до категорії високого ризику, продемонстрували раннє клінічне покращення, відсутність потреби в госпіталізації та низький рівень побічних ефектів.
Молнупіравір є безпечним для пацієнтів із супутніми захворюваннями
Cвій досвід застосування молнупіравіру опублікували фахівці з клініки університету Фоджіа в Італії [7]. У серії клінічних спостережень призначили молнупіравір загалом 74 хворим. Середній вік популяції становив 72,3 року. Найчастішими симптомами COVID-19 у цих осіб були гарячка, кашель і фарингодинія. 70 пацієнтів вакцинувалися за пів року до позитивного результату тесту на SARS-CoV-2. Всі учасники мали ті або інші супутні захворювання чи фактори ризику тяжкого перебігу COVID-19. Так, у 17 хворих лікування молнупіравіром було призначене через тяжке захворювання легень (у 10 з них діагностували ідіопатичний легеневий фіброз). У 39 пацієнтів коронавірусна хвороба розвинулася на тлі серцево-судинних захворювань. Ще 9 осіб мали імунодефіцитні стани, 8 – неконтрольований цукровий діабет, 7 – ожиріння.Найголовнішим результатом є те, що у всіх хворих, які приймали молнупіравір, спостерігали регрес симптомів під час спостереження. Середній час до негативного результату контрольного мазка з носоглотки становив 12 днів. Жоден пацієнт не був госпіталізований та не мав інших наслідків коронавірусної інфекції, навіть незважаючи на те, що обстежена популяція була старшою і мала більше супутніх захворювань, ніж інші хворі, котрі проходили лікування іншими доступними противірусними препаратами.
Жоден пацієнт не скаржився на побічні ефекти, пов’язані з прийомом молнупіравіру. Крім того, досвід показує, що молнупіравір є прийнятнішим для хворих із супутніми захворюваннями порівняно з іншими схваленими противірусними препаратами через відсутність лікарських взаємодій та потреби в корекції дози.
Отже, автори зазначили, що молнупіравір є безпечним і добре переноситься особами з високим ризиком прогресування до тяжкої форми COVID-19. Згідно з результатами дослідження, молнупіравір може призвести до зниження ризику практично на 100%, особливо в поєднанні з вакцинацією.
Молнупіравір у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію
З 18 січня по 31 березня 2022 р. у клініці трансплантології та нефрології Варшавського медичного університету проводилося проспективне обсерваційне дослідження молнупіравіру [8]. Мета полягала в оцінці ризику госпіталізації та смерті серед пацієнтів із високим ризиком тяжкого перебігу COVID-19, які отримували лікування цим противірусним засобом. До дослідження залучали особливо уразливі групи пацієнтів – тих, котрі перенесли трансплантацію органів, а також із хронічною хворобою нирок. Згідно з місцевими джерелами, на момент проведення дослідження омікрон (B.1.1.529) був домінуючим варіантом SARS-CoV-2 з показником >70% інфікованих у всіх регіонах країни.Негоспіталізовані пацієнти із симптомами COVID-19 тривалістю до 5 днів отримували молнупіравір за рішенням лікуючого лікаря після підтвердження інфекції SARS-CoV-2. Загалом було набрано 107 хворих, середній вік яких становив 53,7 року. Повний курс вакцинації проти SARS-CoV-2 пройшли 83 пацієнти (77,6%). У 43,9% учасників виявили два фактори ризику тяжкого перебігу COVID-19, три фактори – у 26,1% пацієнтів, чотири фактори – у 18,7% хворих. Переважним фактором ризику було імуносупресивне лікування, яке отримували 67,3% учасників, 42,8% мали хронічну хворобу нирок. Серед 72 пацієнтів з ослабленим імунітетом 71 був реципієнтом солідних органів. Більшість реципієнтів (n=58) отримували потрійну імуносупресивну терапію – стероїди, мікофенолату мофетил і такролімус.
Лікування молнупіравіром розпочинали впродовж 5 днів (включно) після появи симптомів COVID-19 і продовжували протягом 5 днів поспіль у дозі 800 мг з інтервалом 12 год. Побічні ефекти спостерігалися у 28,0% пацієнтів, найчастіше це були нудота та біль у животі.
Жоден побічний ефект не призвів до припинення терапії. Загалом госпіталізації потребували 15 хворих (14%). Під час спостереження 3 особи померли. Всі смерті вважалися пов’язаними з ускладненнями COVID-19. Вік >65 років, серцева недостатність та ішемічна хвороба серця показали достовірну кореляцію з тяжким перебігом COVID-19. За результатами дослідження, молнупіравір є безпечним засобом лікування COVID-19 і може бути препаратом вибору для терапії, навіть для хворих з ослабленим імунітетом і тих, хто має пізні стадії хронічної хвороби нирок або печінки.
Отже, дослідження, проведені впродовж 2020-2022 рр. у різних європейських країнах, підтвердили ефективність та безпеку противірусної терапії молнупіравіром у широкого кола пацієнтів із різними факторами ризику тяжкого перебігу COVID-19, зокрема в хворих із супутніми серцево-судинними захворюваннями, цукровим діабетом, легеневим фіброзом, імунодефіцитом. Клінічна користь терапії молнупіравіром відзначалася у вигляді швидкого полегшення симптомів та скорочення часу до елімінації вірусу з крові, при цьому частота і виразність побічних явищ були прийнятними навіть у найуразливіших пацієнтів похилого віку.
