ПАВ — от химической структуры до окислительного стресса и уменьшения вреда (основы).

  • Автор темы Автор темы Judgeofdarkness
  • Дата начала Дата начала

Judgeofdarkness

Пользователь
Регистрация
30/6/25
Сообщения
1,546
Репутация
110
Лайки
319
Депозит
1.30$
1751712921635.webp

На сегодняшний день вообще надлежащих многоцентровых "людских" РКИ согласно принципов Evidence-based Medicine, доказывающих "невероятную пользу" какой-либо БАД самой по себе (упустим сейчас например прямые медпоказания N-ацетилцистеина как муколитика и антидота при отравлении парацетамолом или же многомесячные курсы бисглицината железа при ЖДА и т.д.), при этом еще и в нашем контексте сами механизмы нейротоксичности ПАВ чрезвычайно сложны и еще не до конца изучены, и их токсические эффекты в большей степени теоретически можно уменьшать у юзеров с помощью антиоксидантов в том числе.

Поэтому в целом по витаминам и минералам есть ВОЗ:

https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/42716/9241546123.pdf?sequence=1&isAllowed=y


-------------------------------------

Психоактивные препараты — от химической структуры до окислительного стресса, связанного с дофаминергической нейротрансмиссией. Обзор​



Антиоксиданты 2021 , 10 (3), 381; https://doi.org/10.3390/antiox10030381

В настоящее время все больше и больше молодых людей хотят попробовать запрещенные психоактивные вещества, не зная о рисках воздействия. Помимо влияния на социальную жизнь, психоактивные вещества также оказывают важное влияние на здоровье потребителей. Мы обобщили и проанализировали опубликованные литературные данные относительно механизма образования свободных радикалов и связи между химической структурой и окислительным стрессом, связанным с дофаминергической нейротрансмиссией. В обзоре представлены данные о физико-химических свойствах, способности преодолевать гематоэнцефалический барьер, взаимосвязи химическая структура-активность (САР), а также возможных механизмах возникновения повреждений нейронов вследствие окислительного стресса в результате злоупотребления такими лекарственными препаратами, как «ванна». соли», амфетамины или кокаин. Механизмы действия принимаемых внутрь соединений или их метаболитов включают промежуточные этапы, на которых генерируются свободные радикалы. Потребление таких веществ сильно влияет на мозг, что способствует развитию нейродегенеративных заболеваний. Можно сделать вывод, что нейротоксичность связана со злоупотреблением наркотиками. Зависимость и окислительный стресс связаны с ингибированием нейрогенеза и началом гибели нейронов. Понимание патологических механизмов, следующих за окислительной атакой, может стать отправной точкой в разработке новых терапевтических целей.
Ключевые слова:
окислительный стресс ; токсичность ; соли для ванн ; производные фенэтиламина ; дофамин



 

1. Введение​

Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году химиком Л. Эделеану, являясь лидером группы соединений, имеющих структурное сходство и общие биологические эффекты. Амфетамин в настоящее время одобрен FDA для лечения синдрома дефицита внимания (СДВГ) и нарколепсии, а некоторые производные амфетамина лицензированы как для лечения СДВГ, так и для лечения ожирения [ 1 ]. Эти вещества находятся под пристальным контролем агентств по борьбе с наркотиками из-за возможности злоупотребления ими. К острым последствиям употребления этих веществ относятся эйфория, повышение внимательности и психомоторной активности, снижение аппетита и даже потеря аппетита и гипертермия. Длительное насилие вызывает психотические, параноидальные, агрессивные и, прежде всего, нейротоксические состояния [ 2 ]. Производные амфетамина способствуют окислительному стрессу за счет снижения экспрессии генов антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы Cu-Zn (SOD), каталазы (CAT) или глутатионпероксидазы (GPx). Избыточное теплопродуцирование, вызывающее гипертермию и прокатаболический статус, способствует переходу фермента ксантиндегидрогеназы в окислительную форму [ 3 ].
Синтетические производные катинонов (β-кетоамфетамины), называемые также «солями для ванн», представляют собой соединения со стимулирующим действием. Их структура получена из катинона, вещества, обнаруженного в растении ката Catha edulis, кустарнике, выращиваемом в Восточной Африке и Южной Аравии, потребляемом местным населением из-за его мягкого стимулирующего эффекта [ 4 ]. Катиноны используются в качестве дешевых заменителей других стимуляторов центрального действия, таких как амфетамины или кокаин. Хотя химическая структура катинонов аналогична наблюдаемой в структуре амфетаминов, синтетические катиноны обладают ярко выраженными психофармакологическими свойствами [ 5 ]. Структура β-кетоамфетамина дает катинонам сходный, но не идентичный эффект с амфетамином. Катиноны обладают способностью повышать концентрацию катехоламинов и серотонина (5-НТ) путем блокирования специфических транспортеров, но их психофармакологический спектр и незаконное использование различаются [ 6 ]. Если амфетамин используется больше из-за его анорексигенных и стимулирующих свойств, то катиноны превратились из «химсекса» в «слэм» (путем инъекции) из-за энтактогенных эффектов для улучшения сенсорного восприятия и сексуальной активности [ 6 ]. Механизм действия классических производных амфетамина и катинонов интенсивно изучается. В настоящее время предложенные механизмы катинонов сочетают в себе как кокаиноподобные свойства (ингибирование обратного захвата дофамина (ДА) и норэпинефрина (НА) путем блокирования специфических транспортеров), так и амфетаминоподобные (взаимодействие с везикулярным переносчиком моноаминов VMAT2, изменение направления обратного захвата). и способствующий оттоку нейротрансмиттеров DA и/или NA).
В зависимости от принадлежности к одному из поколений и механизма клеточной трансдукции катиноны можно сгруппировать следующим образом [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]:
  • кокаин-3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА) – неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов смешанной группы (подобные кокаину), с преимущественной селективностью в отношении переносчика дофамина (ДАТ), но способствующие высвобождению 5-НТ, подобно МДМА (например, мефедрону). , метилон, этилон, нафирон);
  • группа метамфетаминоподобных катинонов, ингибиторы обратного захвата катехоламинов и либераторы DA (например, меткатинон, флефедрон);
  • соединения, производные пировалерона, ингибиторы обратного захвата катехоламинов, не обладающие высвобождающим действием (например, 3,4-метилендиоксипировалерон, также известный как MDPV, 3,4-метилендиокси-α-пирролидинобутиофен, также известный как MDPBP, α-пирролидиновалерофенон, также известный как α-PVP) ;
Будучи соединениями, предназначенными для продажи на черном рынке, «соли для ванн» чаще всего представляют собой химически чистые соединения и не представляют собой фиксированную комбинацию веществ. Клинические данные о токсичности потребления чистого катинона редки, а в сообщениях о случаях описываются неспецифические симптомы, которые легко спутать с другими и которые могут имитировать различные состояния. Поэтому трудно сделать однозначные выводы и определить соответствующее терапевтическое поведение. Согласно данным «Справочника по наркотикам, связанным с злоупотреблением наркотиками», A DEA Resource Guide, издание 2020 года [ 13 ], для наркозависимых предпочтительными способами введения «солей для ванн» являются нюхание, но их также можно принимать перорально, курить или инъекционно. Что касается амфетаминов, согласно тому же источнику, их принимают перорально, инъекционно или курят. По данным Европейского центра мониторинга наркотиков и наркозависимости (отчет EMCDDA 2020) [ 14 ], учитывая путь введения амфетаминов, 52% сообщили об нюхании, 15% сообщили о пероральном употреблении, 15% сообщили о курении и 17% сообщили об инъекциях. Что касается эксайтотоксичности двух классов веществ, то эта картина складывается из нескольких последовательных событий: массового высвобождения глутамата (ГЛУ) с последующей активацией специфических рецепторов; в результате произойдет увеличение внутриклеточной концентрации кальция. Этот сигнальный путь приведет к активации кальций-зависимых ферментов с последующей генерацией активных форм кислорода (АФК) и азота (РНС), а затем к активации механизмов апоптоза [ 2 , 15 ]. По общему механизму действия большинство синтетических катинонов имеют сходство с амфетаминами — способствуют нейрональной передаче DA, NA и 5-HT. Описано также ингибирование обратного захвата катехоламинов, аналогичное кокаину [ 16 ]. Попытка установить клеточные и молекулярные механизмы генерации АФК на нейрональном уровне и участие производных амфетаминов и катинона в нейротоксичности может послужить открытию терапевтических подходов для предотвращения наступления негативных последствий для человека.

2. Материалы и методы​

Данные, представленные в этой статье, были получены в результате поиска литературы в четырех электронных базах данных: ScienceDirect, PubMed, PLOS и Google Scholar. Критериями включения статей были: анализ названия, содержание аннотации и особенно информация, содержащаяся/включенная в статью. В конце обзора представлены данные об антиоксидантной терапии и о том, как эта терапия может оказывать благотворное воздействие, снижая токсическое воздействие этих препаратов, изъятых из медицинского применения и/или являющихся предметом незаконного оборота.
 

3. Результаты​

В этом разделе представлены данные о химическом строении, взаимосвязи между строением и фармакологической активностью. В то же время обсуждается влияние этих психоактивных препаратов на уровень нейромедиаторов, в частности ДА, уточняется механизм их действия, коррелирующий со свойством генерировать окислительный стресс.

3.1. Трансэндотелиальный гематоэнцефалический барьер и липофильность​

Для оценки нейротоксичности, вызываемой производными катинона и амфетамина, необходимо изучить влияние на транспортеры и рецепторы катехоламинов; Результатом взаимодействия является качественная и/или количественная модификация нормальных сигнальных путей. Эти биологические мишени подвержены цитотоксичности, возникающей в результате индукции окислительного стресса. Таким образом, нейротоксичность, индуцированная этими двумя классами препаратов, основана на их способности запускать воспалительные процессы, ведущие к необратимой дегенерации (т. е. необратимой цитотоксичности). Взаимосвязь между нейрональной токсичностью и дегенерацией тесно связана с количеством препарата, попадающим в центральную нервную систему (ЦНС). Различия между соединениями (производными катинона и неβ-кетоамфетаминовыми аналогами) обусловлены разной способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поскольку мишенью этих препаратов является головной мозг, то возможность достижения уровня этого органа зависит не только от пути введения, но и от их физико-химических свойств (определяющих проникновение ГЭБ). Кроме того, возможно, что изменение барьерной функции может вызвать эффекты, связанные с нейротоксичностью. Известно, что молекулы с индексом проницаемости больше 1 легко пересекают ГЭБ. Важно отметить, что соединения с индексом проницаемости больше или равным 3 обладают высокой проницаемостью, а соединения с индексом более 10 имеют очень высокую проницаемость. МДПВ обладает высочайшей степенью липофильности. Эта характеристика обусловлена пирролидиновым кольцом и третичной аминогруппой, которая характеризует соединение с очень низкой полярностью и приводит к высокой проникающей способности ГЭБ [ 17 ]. Злоупотребление связано с изменением проницаемости ГЭБ. Кроме того, к этому изменению добавляется эксайтотоксичность, которая влияет на распределение препарата и связана с массовым образованием АФК. Это механизм индуцированной нейротоксичности [ 18 ].

3.2. Влияние транспортеров нейротрансмиттеров, везикулярных транспортеров и рецепторов​

Что касается модификации действия моноаминергических систем, то это одна из особенностей производных амфетамина, и об этом влиянии речь пойдет подробнее (в том числе и аналогов катинона).
Таким образом, нейротоксичность, оказываемая амфетамином, обусловлена истощением запасов DA и 5-HT, ингибированием ферментов, участвующих в биосинтезе нейромедиаторов, тирозингидроксилазы (TH) и триптофангидроксилазы 2 (TPH-2), инактивацией DAT и переносчика серотонина. (SERT) и снижение функции VMAT2 [ 19 ], способствуя апоптозу и дегенерации нейронов.
Известно, что метамфетамин оказывает негативное воздействие на полосатое тело (нейротоксичность из-за нарушения регуляции функции митохондрий, энергетического дисбаланса нейронов, перепроизводства АФК, дегенерации окончаний аксонов), особенно на нервные окончания DA. Эти эффекты могут быть следствием длительного истощения DA и снижения синтеза DA из-за снижения активности TH [ 2 , 17 , 20 , 21 , 22 ].
Хотя количество исследований ограничено, эффекты соединений β-кетоамфетамина кажутся более сложными и влияют на большее количество нейротрансмиссий; Известно, что меткатинон избирательно высвобождает медиаторы (он обладает способностью преимущественно высвобождать ДА, но нельзя исключать и серотонинергический механизм) [ 9 , 17 , 23 , 24 ]. При повторных дозах снижается активность ДАТ, СЭРТ, ферментов, участвующих в биосинтезе катехоламинов, ТГ и ТПГ-2. Что касается мефедрона, то он обладает свойством высвобождать ДА (аналогично метамфетамину, но гораздо слабее), но влияние на ДА-нейроны больше, чем оказывает МДМА. Микродиализные исследования, проведенные на мозге крыс, показали, что метамфетамин и мефедрон повышают внеклеточный уровень 5-НТ (в отличие от амфетамина), что можно считать качественно другим фармакологическим эффектом [ 8 , 25 , 26 ].
Экспериментальные данные, проведенные на синаптосомах головного мозга крыс, показывают, что мефедрон и метилон являются неселективными ингибиторами DAT, транспортера норадреналина (NET) и SERT, вызывая повышение внеклеточного уровня DA и 5-HT [ 7 , 8 , 11, 11 ]. 25 , 27 , 28 , 29 ]. Эксперименты по микродиализу показывают, что производные пировалерона и МДПВ повышают внеклеточную концентрацию DA в прилежащем ядре (NAc) [ 25 ], причем эти производные обладают более высокой ингибирующей способностью в отношении DAT и являются одними из наиболее важных ингибиторов [ 9 , 25 , 29 ]. С другой стороны, эти соединения не обладают свойством стимулировать высвобождение ДА [ 7 , 17 , 30 ].
Подводя итог, можно сказать, что ДА является основным фактором, вызывающим негативные эффекты, оказывая более сильное влияние по сравнению с 5-НТ. Это связано с повышенной восприимчивостью ДА-нейронов к ферментативным и неферментативным окислительным процессам [ 31 , 32 , 33 , 34 ].
 

3.3. Механизмы действия​

Обе рассматриваемые группы психотропных препаратов из-за их психостимулирующего действия классифицируются как ответственные за неправильное употребление и злоупотребление. Эти эффекты могут возникать посредством двух различных механизмов:
  • кокаиноподобный механизм (ингибирование обратного захвата DA и NA после блокады DAT и NET) [ 35 , 36 ];
  • амфетаминоподобный механизм (способствующий оттоку нейротрансмиттеров DA и/или NA) [ 37 , 38 ];
В случае соединений амфетамина были обнаружены два других дополнительных механизма, которые способствуют возникновению нейротоксичности:
  • ВМАТ-взаимодействие (изменение рН за счет уменьшения градиента протонов вдоль мембраны, индуцирование высвобождения моноаминов из везикул в цитозоль) [ 39 , 40 , 41 , 42 ];
  • ингибирование моноаминоксидазы (МАО) и/или катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ) [ 43 , 44 , 45 , 46 ];
В отличие от производных амфетамина, мефедрон и метилон не обладают сродством к транспортеру VMAT. Эта разница отражается в более низкой степени нейротоксичности. Одновременный прием метамфетамина и мефедрона или метилона усиливает токсическое действие (дополнение побочных эффектов); тем не менее, было показано, что использование метамфетамина с МДПВ имеет защитный эффект, поскольку МДПВ, блокируя DAT-опосредованный транспорт (внутренний или внешний), блокирует индуцированное метамфетамином высвобождение дофамина [ 17 , 47 ].
Производные пировалерона, такие как МДПВ (мощный ингибитор ДАТ), проявляют психотические эффекты при более низких дозах. Кроме того, они обладают высокой степенью липофильности и легче пересекают ГЭБ. Повышенная эффективность ингибирования DAT и SERT связана с потенциалом привыкания, тогда как липофилия связана со способностью пересекать ГЭБ, что может коррелировать с латентностью психоактивных эффектов. Кроме того, усиление нейротрансмиссии DA психоактивными препаратами (например, MDPV, α-PVP, α-PPP) происходит за счет ингибирования DAT и накопления DA в синаптической щели. Более того, 5-НТ, накопленный в синаптической щели в результате взаимодействия с SERT (например, мефедроном, нафироном, МДМА), усиливает активность ДА через постсинаптические 5-НТ2А-рецепторы, что способствует высвобождению ДА [ 7 , 8 , 9] . , 11 , 48 ]. Взаимодействие 5-HT и DA в NAc сложное, аддиктивные свойства могут быть опосредованы повышением уровня DA в вентральном полосатом теле (увеличение высвобождения DA непосредственно отвечает за активацию системы вознаграждения) [ 49 , 50 ]. Сужение сосудов и гипертермия, вызываемые такими соединениями, как амфетамин, метамфетамин, меткатинон, мефедрон или флефедрон, являются следствием стимуляции периферических адренергических рецепторов α1A и α2A. Таким образом, можно объяснить токсические симпатомиметические эффекты, регулярно наблюдаемые после интоксикации [ 9 ].

3.4. Связь структуры и деятельности​

3.4.1. Производные катинона​

Изучение взаимосвязи между структурой и активностью направлено на установление влияния химической структуры на биологическое действие ( химические структуры см. на рисунке 1 ). Цель состоит в том, чтобы идентифицировать заместители, которые изменяют активность (в частности, тип действия, эффективность, сродство). Для исследованных соединений действие ряда агентов может быть связано с их способностью активировать определенный рецептор в мозге. Причина, по которой важно знать соотношение структура-активность (SAR), заключается в том, что количество новых синтетических соединений, полученных из катинона, постоянно увеличивается. Так, в отчете EMCDDA 2020 выявлено около 100 новых производных синтетических катинонов в 2018 году по сравнению с примерно 10 структурами в 2008 году. катиноны и каннабиноиды составляют более трех четвертей от общего количества). Несомненно, новые соединения будут продолжать появляться благодаря знаниям о взаимосвязях химической структуры с фармакологическим эффектом [ 24 ].
1751713298902.webp
 
Рисунок 1. Химическая структура производных катинона.
В случае замещенных производных 4-MCAT (например, мефедрона, флефедрона) селективность DAT по сравнению с SERT может объяснить аддиктивное поведение (система вознаграждения, связанная с дофамином) по сравнению с галлюциногенным потенциалом, который не обязательно связан с зависимостью.
Бутилон, соединение с этиловой группой в α-положении боковой цепи 2-метиламино-1-(3,4-метилендиоксифенил)пропан-1-она (МДМК) (вместо метильной группы), действует как ингибитор DA. , NA и обратный захват 5-HT путем блокирования трех конкретных транспортеров DAT, NET и SERT. Присутствие α-этильной группы (специфичной для структур MBDB и бутилона) снижает способность вызывать эйфорию и, следовательно, риск злоупотребления из-за снижения способности взаимодействовать с носителем NET. Таким образом, α-метиловая группа (из структуры МДМА или метилона) отвечает за преимущественное ингибирование NET и высокий потенциал злоупотребления [ 9 ].
Кроме того, увеличение длины цепи (замена метилендиокси с MDMC на этилендиокси, специфичное для EDMC) снижает способность веществ вызывать высвобождение трех медиаторов [ 51 ].
Нафирон получается, если метилендиоксикольцо МДПВ заменить ароматическим (фенильным) кольцом. Это соединение действует как блокатор трех носителей (DAT, NET, SERT); однако блокирующее действие происходит преимущественно на SERT и в меньшей степени на NET и DAT (основное различие между нафироном и МДПВ) [ 9 ]. Пирролидиновое кольцо и гибкая алкильная цепь в α-положении (например, MDPV) могут быть добавлены для блокировки транспортера DAT. Введение 3,4-метилендиоксигруппы не имеет серьезных последствий, как показали Марусич и др. [ 52 ]. В результате удаление 3,4-метилендиоксигруппы из МДПВ с образованием α-ПВП оказывает незначительное влияние на способность блокировать DAT или NET в синаптосомах головного мозга крыс. Кроме того, введение пирролидинового кольца в любой катиновый аналог (например, MDPV, MDPBP, 3,4-метилендиокси-α-пирролидинопропиофенон, также известный как MDPPP) может быть использовано для придания специфических блокирующих свойств обоим переносчикам катехоламинов (DAT, NET). ) [ 10 , 53 , 54 , 55 , 56 ].
Выводы по результатам изучения SAR сделать сложно, большинство исследований были сосредоточены на определении фармакокинетических (пути введения)/фармакодинамических (фармакологическое действие) свойств синтезированных соединений без осуществления реального первоначального выбора на основе потенциальных свойств. посредством моделирования in silico. Хотя существует множество исследований по моделированию SAR in silico в случае катинонов, они остаются в области академических исследований. На черном рынке отбор новых соединений основан на уже обнаруженных старых структурах, причем цель не обязательно состоит в том, чтобы изменить свойства (липофильность, селективность по DAT, SERT и т. д.), но, прежде всего, избежать внедрения соединений. в списке запрещенных. В результате большинство новых соединений, позднее классифицированных на поколения, представляли собой дизайнерские молекулы старых соединений, список которых законодателю приходилось постоянно обновлять [ 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ]. Соотношения DAT и SERT синтетических катинонов представлены в таблице 1 .
Таблица 1. Ингибирование переносчика захвата дофамина и серотонина in vitro (значения IC 50 ) и данные о высвобождении (значения EC 50 ).
1751718591822.webp


 
Последнее редактирование:

3.4.2. Производные амфетамина​

Для производных амфетамина с общей структурой, представленной на рисунке 2 , введение этильной группы в положение α (например, MBDB) снижает возможность влияния на центральные дофаминергические пути. Алкилирование аминогруппы (например, метамфетамином, МДМА, МБДБ, 3,4-метилендиокси-N-этиламфетамином, также известным как МДЭА) изменяет внутримозговое распределение соединения, но также сильно влияет на фармакокинетические параметры [ 48 , 70 ]. Замены в ароматическом ядре меняют тип эффекта с диверсификацией биологического ответа: фенфлурамин действует как седативное средство и вызывает дисфорию, тогда как МДМА является центральным стимулятором, вызывающим выраженную эйфорию [ 56 , 71 , 72 ]. Существуют также соединения с α, α’-диметиловой структурой, полученные из МДМА или МБДБ (например, 3,4-метилендиоксифентермин). Кроме того, алкилирование по аминогруппе (например, N-метиловым аналогом) приводит к особому фармакологическому профилю — они не вызывают высвобождения 5-НТ из синаптосом мозга крысы [ 56 ]. С момента открытия класса производных амфетамина было продемонстрировано, что замена ароматического кольца объемной группой увеличивает селективность SERT в ущерб DAT; таким образом, 3-норфенфлурамин ведет себя как предпочтительный субстрат для SERT в отличие от амфетамина, исходного соединения [ 73 , 74 ]. Химическая структура производных амфетамина представлена на рисунке 2 .


Судя по взаимосвязи между структурой и активностью, аналоги амфетамина и производные катинона обладают схожими фармакологическими/психофармакологическими эффектами. Сходство состоит в основном структурном ядре (β-фенилэтиламин), который оказывает периферическое и центральное симпатомиметическое действие. Удлинение углеводородной цепи увеличивает липофильность молекулы и обеспечивает защиту от ферментативной деградации (например, α-PVP, пировалерон, пентилон, N-этилпентилон, MDPV, MBDB) [ 70 ].
Терапевтическая мишень для лекарств (производных амфетамина и катинона) представлена DAT, NET и SERT. Причиной такого сходства является наличие в молекуле общего фармакофора. Алкилирование аминогруппы (присоединение N-метильной группы к амфетамину) изменяет селективность к транспортерам (повышается до SERT по сравнению с DAT, не меняется до NET), а также введение метилендиоксигруппы (в случае МДМА) приводит к повышенной селективности SERT (что объясняет различия в психотоксичности между амфетамином и МДМА) [ 75 ].
β-кетоновый аналог метамфетамина (меткатинон) снижает адренергические эффекты, сохраняя интенсивность дофаминергических. Для веществ с высоким сродством к SERT способ индукции окислительного стресса иной, поскольку 5-HT не участвует непосредственно в генерации свободных радикалов [ 76 , 77 ]. Повышенный уровень 5-НТ может привести к возникновению серотонинового синдрома (проявляющегося в виде тахикардии, гипертонии, гипертермии) и может иметь значительные социальные последствия в связи с тем, что накопленный 5-НТ обладает способностью стимулировать постсинаптические 5-НТ2А-рецепторы. что приводит к увеличению высвобождения DA в NAc [ 49 , 50 ]. Эти эффекты могут быть косвенно связаны с окислительным стрессом. Более повторяющаяся потребность в более высоких дозах из-за более частого неправильного использования также увеличивает доступность DA, поскольку селективность в отношении SERT является лишь предпочтительной, тем не менее, высвобождение и ингибирование обратного захвата DA все еще остаются относительно заметными [ 70 ]. Соотношения DAT и SERT производных амфетамина и кокаина представлены в таблице 2 .

Активация центральных дофаминергических и серотонинергических путей синтетическими производными катинона и производными амфетамина может служить триггером острых психотических реакций. Они часто встречаются у потребителей «соли для ванн», которые ранее имели нормальный психологический профиль. Учитывая незаконное происхождение большинства соединений, их синтез происходит в подпольных лабораториях. Следовательно, было описано наличие примесей (например, марганца) [ 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 ] , а хроническое воздействие имеет аддитивную, «связанную с примесями» токсичность. Кроме того, «готовый продукт» часто разбавляют другими психотропными соединениями (например, каннабиноидами, эфедрином, кофеином, опиоидами, бензодиазепинами и т. д.). Потребление такой смеси может привести как к острому отравлению, так и к хроническому отравлению, оба из которых имеют многофакторную этиологию [ 84 , 85 , 86 , 87 ].

1751718646537.webp

 

3.5. Биохимические механизмы: дофамин, окислительный стресс и цитотоксичность​

В настоящее время зависимость и потребление незаконных наркотиков являются серьезной социальной проблемой, не только в развивающихся странах, из-за медицинских осложнений в различных органах (например, мозге, сердце, печени и почках) [ 88 ]. Эту токсичность изучают с точки зрения нового подхода, оценивая окислительный стресс, проявляющийся деградацией макромолекул, перекисным окислением липидов, функциональной неспособностью и гибелью клеток в результате апоптоза [ 89 ].
Положительные эффекты определенного уровня окислительного стресса неоспоримы, учитывая его участие в процессах фагоцитоза [ 90 , 91 ] и передаче сигналов клеткам [ 92 ]. В то же время недавние исследования показывают, что АФК играют ключевую роль в апоптозе [ 93 ] , являясь частью сигнала трансдукции во время этого процесса [ 94 ]. Аномальное производство превышает эндогенную антиоксидантную способность («контроль повреждения»).
По понятным причинам мозг является одним из органов, сильно подверженных окислительному стрессу, и, несмотря на то, что он составляет всего 2% от общей массы тела, он потребляет около 20% вдыхаемого кислорода и генерирует повышенное количество свободных радикалов. Более того, спинномозговая жидкость содержит переходные металлы, такие как железо или медь, которые катализируют реакции, в которых генерируются свободные радикалы [ 95 ]. Механизмы, посредством которых свободные радикалы повреждают нейрональную ткань, точно не известны, но общепринято, что это влияет на проницаемость ГЭБ и нормальную морфологию мозга [ 96 ].
Нейротрансмиттеры, такие как GLU или DA, также участвуют в образовании свободных радикалов. Например, действие GLU на NMDA-рецепторы вызывает приток ионов кальция, который активирует синтазу оксида азота (NOS), а оксид азота (NO) является предшественником пероксинитрита. При ферментативном и неферментативном окислении ДА свободные радикалы генерируются в ДА-нейронах различных областей мозга, важнейшим из которых является нигростриарный путь, проецирующийся от черной субстанции к стриатуму, участвующий в болезни Паркинсона и ятрогенном паркинсонизме. [ 97 ].
DA является чрезвычайно важным нейромедиатором в ЦНС. Он высвобождается на уровне системы вознаграждения, особенно в NAc, отвечая за благополучие, вызываемое эйфорическими веществами. Однако ДА выполняет и другие функции через дофаминергические пути и нейронные связи, через которые этот нейромедиатор достигает многих областей ЦНС. Чувство удовольствия и вознаграждения, вызываемое ДА, контролируется мезолимбическими дофаминергическими путями, которые начинаются из вентральной покрышки (ВТА), расположенной в среднем мозге . Отсюда через проекции ДА-нейронов нервный импульс достигает НАЦ, места, где ДА вызывает эти положительные чувства, в том числе эйфорию, вызываемую психоактивными веществами [ 98 ].
Мезокортикальный путь также начинается в ВТА, но в этом случае проекции DA-нейронов достигают медиальной префронтальной коры (мПФК), где они контролируют познание, принятие решений и память, особенно рабочую память. Это объясняет, почему некоторые психоактивные вещества (например, амфетамины) на первой стадии повышают работоспособность. Другой дофаминергический путь (нигростриарный путь) контролирует непроизвольные движения и проецируется из черной субстанции в полосатое тело ( хвостатое ядро и скорлупу ). Однако ДА оказывает и эндокринное действие через тубероинфундибулярный путь из гипоталамуса ( дугообразные и перивентрикулярные ядра ). На этом уровне DA действует как PIF (фактор ингибирования пролактина), позволяющий отрицательно контролировать высвобождение пролактина из передней доли гипофиза [ 99 ].
Например, лишь частично понятен конкретный механизм, посредством которого МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) оказывает избирательное токсическое действие на ДА-нейроны и вызывает ятрогенный паркинсонизм. MPTP, будучи соединением с высоким коэффициентом распределения липид/вода, легко проникает через ГЭБ. Благодаря амфифильной структуре он поглощается астроцитическими лизосомами [ 100 ] и окисляется до MPP+ (1-метил-4-фенилпиридиния) с помощью МАО-В [ 101 ].
Затем он преимущественно захватывается нейронами DA через DAT. Здесь MPP+ блокирует цепь переноса электронов (ETC), ингибируя комплексы I и III. В результате количество АТФ уменьшается, внутриклеточная концентрация Са 2+ увеличивается. АФК генерируются автокаталитически и активируется апоптоз нейронов [ 102 ].

3.6. Производные катинона​

Из-за строгого правового режима в отношении наркотиков амфетаминового ряда и МДМА [ 103 ] наркоманы обратились к другим веществам, которые легче получить, известным как «соли для ванн» [ 104 ], среди которых есть мефедрон, соединение с β-кето- амфетаминовая структура. Подобно аналогам амфетамина, это вещество действует на кортикальном и стриарном уровне или на NAc [ 105 ], модулируя передачу DA и 5-HT [ 106 , 107 , 108 , 109 , 110 , 111 ], ингибируя обратный захват [ 8 ] и стимулируя высвобождение моноаминов из везикул [ 112 , 113 ], как показано на рисунке 3 .
1751718688993.webp

 
Рисунок 3. Предполагаемые общие механизмы стимулирования дофаминергической нейротрансмиссии катинонами. Катиноны ингибируют обратный захват серотонина (5-HT) и дофамина (DA) из синаптической щели, блокируя активность транспортеров 5-HT (SERT) и DA (DAT), что впоследствии приводит к накоплению 5-HT, который стимулирует постсинаптические 5-HT2A - рецепторы (5-HT2R ) , способствующие высвобождению ДА в синаптической щели (и который затем остается на этом уровне и не может быть повторно захвачен). Создано на BioRender.com (по состоянию на 22 января 2021 г.).


Исследования на животных показывают, что мефедрон стимулирует двигательные функции, а его постоянное употребление вызывает прогрессирующую потерю 5-НТ и DA-нейронов в гиппокампе и полосатом теле [ 111 , 112 , 113 ]. Причина такого массивного повреждения DA-нейронов еще не выяснена, но предполагается, что основной причиной может быть окислительный стресс, вызванный АФК и РНС. Происхождением этих реактивных видов являются нейротрансмиттеры, особенно DA, и влияние психоактивных веществ на митохондриальные ETC [ 111 , 114 , 115 , 116 , 117 , 118 , 119 ]. Несмотря на антиоксидантные системы, свободные радикалы накапливаются, вызывая немедленное молекулярное повреждение (например, карбонилирование белков, перекисное окисление липидов) [ 17 ] и деградацию клеточных органов, играя важную роль в развитии и прогрессировании нейродегенеративных заболеваний [ 111 ]. У подростков окислительный стресс, вызванный злоупотреблением психоактивными препаратами, влияет как на кортикальные нейроны, так и на его передачу в подкорковые структуры, что приводит к последствиям для когнитивных функций [ 120 , 121 ]. В целом употребление психостимулирующих препаратов оказывает прооксидантное действие и в гиппокампе и префронтальной коре [ 113 ] снижает общую антиоксидантную способность, активность антиоксидантных ферментов, а также увеличивает концентрацию малонового диальдегида (МДА) [ 122 ] , 123 ], поскольку в мозге содержится значительное количество липидов и переходных металлов, что приводит к нарушению межнейронной передачи [ 121 , 122 ]. Среди клинических проявлений, появляющихся после употребления веществ со структурой β-кетоамфетамина, выделяют гипокинезию и дистонию, предполагающие изменения экстрапирамидной системы, аналогичные болезни Паркинсона [ 124 ] с оговоркой , что применение мефедрона не вызывают тремор покоя [ 79 ]. Возможная причина этих симптомов — накопление марганца [ 125 ], используемого при синтезе препарата [ 126 ], во внутреннем бледном шаре [ 127 ] и в компактной части черной субстанции [ 128 ], где он оказывает различное цитотоксические эффекты, включая образование свободных радикалов и апоптоз в полосатом теле [ 129 , 130]]. Противоядия от интоксикации марганцем или мефедроном не существует, а классические противопаркинсонические препараты при этом синдроме неэффективны [ 79 , 131 ].

3.7. Производные амфетамина​

В случае употребления амфетамина и метамфетамина, подобно мефедрону, немедленные эффекты вызваны вмешательством в передачу нейронов DA [ 132 ]. Эти вещества проникают в нейрон и вызывают массивный выброс нейромедиатора в синаптическую щель. Исследования на грызунах показывают, что амфетамины повышают уровни маркеров окислительного стресса, таких как MDA, SOD, глутатион (GSH/GSSG), 2,3-дигидроксибензойная кислота, в коре головного мозга, полосатом теле [ 133 ] и гиппокампе [ 134 ]. Более того, токсические дозы метамфетамина ингибируют ЦЭТ, воздействуя на все четыре комплекса, в полосатом теле , гиппокампе , миндалевидном теле, хвостатом ядре и префронтальной коре , что инкриминируется в развитии нейродегенеративных заболеваний [ 135 , 136 , 137 ]. Гибель нейронов в этих областях происходит в результате апоптоза [ 138 ] вследствие изменения соотношения между проапоптотическим (Bax, Bad) и антиапоптотическим белками (Bcl-2, Bcl-XL), что приводит к активации каспаз 9 и 3. [ 139 , 140 ]. Нейротоксичность, вызванная амфетамином и/или кокаином [ 141 ], опосредуется глутаматергической системой ( рис. 4 ), активацией рецепторов NMDA [ 139 , 142 ] после внутрицитоплазматического притока Ca 2+ [ 133 , 143 , 144 ] и активации НОС. Вслед за повышением концентрации НА в синаптической щели будет наблюдаться повышение концентрации ГЛУ в нейронах мПФК (угнетение тормозного контроля высвобождения нейромедиатора гамма-аминомасляной кислотой, ГАМК). Этому увеличению можно способствовать, например, путем ингибирования обратного захвата НА кокаином. Следовательно, NA активирует α1-адренорецепторы, расположенные в нейронах DA VTA. Этот процесс способствует высвобождению 2-арахидонилглицерина (2-АР) в синаптическую щель, тем самым активируя эндогенный каннабиноидный путь. Липидный медиатор действует на постсинаптические каннабиноидные рецепторы (CB1R), предотвращая высвобождение ГАМК. Таким образом, отрицательный контроль приостанавливается и происходит повышенное высвобождение GLU [ 145 ]. Благодаря активации NOS после притока Ca 2+ новообразованное соединение может генерировать свободные радикалы, особенно пероксинитрит [ 146 ], который взаимодействует с гидроксильным радикалом, образующимся по реакции Габера-Вейсса/Фентона [ 137 , 147 , 148 , 149].]. Помимо сосудорасширяющего эффекта после активации цГМФ, NO может нитрозилировать белки, которые модулируют процесс апоптоза. Одним из таких белков является глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), которая поступает в ядро в нитрозилированной форме и способна взаимодействовать с Siah1 [ 150 ], как показано на рисунке 5 .

1751718759759.webp
 
Рисунок 4. Предполагаемый механизм стимулирования глутаматергической нейротрансмиссии с помощью кокаина: кокаин ингибирует обратный захват дофамина (DA) и норадреналина (NA) за счет ингибирования специфических переносчиков дофамина (DAT) и норадреналина (NET) в медиальной префронтальной коре (mPFC). ). NA в синаптической щели стимулирует α 1 (α 1 R) рецепторы в DA-нейронах, способствуя высвобождению эндоканнабиноидов (2-арахидоноилглицерина, 2AR), которые после связывания с CB 1 R-рецепторами ингибируют высвобождение гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в синаптической щели. синаптическая щель. Более низкая концентрация ГАМК способствует высвобождению глутамата (ГЛУ) за счет подавления ингибирующего действия ГАМК на высвобождение ГЛЮ. Создано на BioRender.com (по состоянию на 22 января 2021 г.).

1751718781121.webp

Рисунок 5. Нейротоксичность, опосредованная глутаматом (GLU). GLU стимулирует NMDA-рецепторы, способствуя притоку внутриклеточного Ca 2+ . Кальций увеличивает активность оксида азота-синтазы (NOS) при увеличении внутриклеточной концентрации оксида азота (NO). S-нитрозотиолы (SNO) вместе с активными формами кислорода (АФК), образующимися в результате реакции Габера-Вейсса/Фентона, образуют ONOO - радикал, который после связывания с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой (GAPDH) взаимодействует с Siah1, образующимся комплексом, стимулируя Процесс перехода/трансляции со сверхэкспрессией рецептора фактора некроза опухоли (TNFR 1 ) на поверхности клетки. Это благоприятствует действию TNFα и инициации апоптотического процесса. Создано на BioRender.com (по состоянию на 22 января 2021 г.).
Это взаимодействие полезно для Siah1, поскольку оно защищено от деградации и может инициировать процесс апоптоза [ 134 , 151 ]. Другие исследования подтверждают идею о том, что нитрование тирозина является важным фактором развития нейродегенеративных заболеваний [ 149 ], включая болезнь Паркинсона [ 152 ]. Что касается свободных радикалов, то и АФК, и РНС [ 153 ] являются медиаторами воспаления, но сам воспалительный процесс также является продуцентом АФК и РНС, тем самым увеличивая восприимчивость к дегенерации нейронов, опосредованной ДА в черной субстанции [ 154 ]. DA, бесконтрольно высвобождаемый в результате злоупотребления амфетамином, ответственен за избыток АФК. Основной путь метаболизма DA проходит через MAO-B, но другой путь деградации включает окисление катехолового ядра с образованием хинонов и реактивных форм [ 155 ], как показано на рисунке 6 . Эти хиноны могут связываться с тиоловыми группами цистеина, нарушая нормальные функции белка [ 140 ].
1751718796449.webp
 
Рисунок 6. Токсические реакции метаболитов дофамина (ДА), образующиеся после окисления. Нейротоксичность ДА обусловлена активными формами кислорода (АФК), образующимися в результате метаболизма моноаминоксидазы (МАО) или в результате процесса аутоокисления. 1. Под действием МАО 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота (ДОФАК) и H 2 O 2 далее превращаются в АФК (OH − , OH ● ). внутри митохондрий. 2. В результате процесса самоокисления образуются ДА-хиноны и ДА-семихиноны, которые, в свою очередь, генерируют АФК (O 2 ●- ). Эти метаболиты также взаимодействуют с группами белков –SH, оказывая токсическое клеточное действие, изменяя структуру и/или функцию белка. Создано на BioRender.com (по состоянию на 22 января 2021 г.).

3.8. Кокаин​

Причина нейротоксического эффекта, индуцированного кокаином, главным образом связана с механизмом действия, включающим влияние на нейротрансмиссию путем ингибирования обратного захвата медиатора и индукции самоокисления [ 134 , 156 ], к которому добавляется гипоксия, вызванная вазоконстрикцией. Нейротоксический эффект усиливается за счет повышения активности ядерного фактора каппа B (NF-κB) [ 157 ], что приводит к высоким уровням провоспалительных цитокинов и оксидаз. Исследования на грызунах показывают повышение уровня DA в NAc [ 158 ] вследствие снижения механизмов обратного захвата.
Наблюдались высокие уровни перекисных липидов и повышенная антиоксидантная ферментативная активность (GPx, SOD) [ 150 ] в определенных областях мозга, коры и полосатого тела [ 149 , 159 ]. После хронического употребления кокаина активность GPx в гиппокампе прекращается [ 137 , 160 ]. Мембрана нейронов непроницаема для GSH, следовательно, вмешательство астроцитов является обязательным. Они обладают транспортным механизмом (xc - антипортер цистина/глутамата), включающим невезикулярное высвобождение GLU за пределы нейронных клеток в обмен на цистин, который, как предполагается, чувствителен к свободным радикалам, образующимся при злоупотреблении наркотиками [ 161 ]. Продукты распада [ 162 ] кокаина, норкокаина и производных азота (нитроксид, нитрозоний) [ 158 ] обладают гораздо более высоким окислительным потенциалом, что подтверждается определениями, проведенными на ткани мозга грызунов, причем пораженными участками являются префронтальная кора (ПФК), полосатое тело. и мозжечок [ 158 , 163 , 164 ]. Также наблюдается повышение уровня нитритов в ПФУ и НАЦ [ 165 , 166 ] как следствие повышения активности NOS. Было высказано предположение, что АФК способны блокировать транспортер ДАТ, что приводит к накоплению ДА, который окисляется и, как следствие, снижает активность антиоксидантных систем [ 167 ]. Более того, разрушение нейронов, происходящее в результате окислительного стресса, вызванного злоупотреблением кокаином, может увеличить частоту нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, Паркинсона) или психиатрических (шизофрения, мания) заболеваний [ 134 , 149 , 159 ]. Важным аргументом в пользу этой гипотезы являются посмертные исследования мозга лиц, злоупотребляющих кокаином, в которых наблюдалось увеличение экспрессии альфа-синуклеина в результате разрушения DA-нейронов [ 168 ]. Организм синтезирует нейротрофины, чтобы защитить нейрональную ткань от повреждений, вызванных окислительным стрессом. В зависимости от типа употребляемого наркотика экспрессия нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) различается, так что при злоупотреблении метамфетамином и героином уровень BDNF не менялся по сравнению с контрольной популяцией. У потребителей МДМА и кокаина концентрация нейротрофинов увеличивалась, но только в начальный период абстиненции, значения постепенно возвращались к норме [ 169 ].
 

3.9. Антиоксидантная терапия, связанная со злоупотреблением наркотиками

В этом параграфе кратко обсуждается антиоксидантная стратегия борьбы с нейротоксичностью, вызванной лекарствами, представленная в этом обзоре, и возможные фармакологические цели лечения. Ожидается, что в ближайшем будущем будут обсуждаться новые, более эффективные и доступные методы лечения [ 170 ].
Механизм, лежащий в основе нейротоксичности, вызванной производными амфетамина, является многофакторным, включая нарушение регуляции функции митохондрий с прямым влиянием на энергетический баланс нейронов и перепроизводство АФК. Кроме того, накопление ДА в синаптической щели повышает чувствительность к окислительному стрессу и способствует активации апоптотических нейрональных процессов [ 170 , 171 , 172 ].
Таким образом, были проведены многочисленные исследования in vivo и in vitro с целью обнаружения соединений, которые снижают выработку АФК и РНС, а также минимизируют дегенерацию нейронов. Далее будут обсуждаться антиоксидантные методы лечения, использованные в этих исследованиях.
Было доказано, что один из наиболее часто используемых антиоксидантов, аскорбиновая кислота (витамин С), полезен при нейротоксичности, возникающей в результате употребления метамфетамина. In vitro витамин С снижает уровень АФК и регулирует активность молекул, участвующих в апоптотическом процессе [ 173 , 174 ].
Другими используемыми антиоксидантами являются токоферолы, особенно альфа-токоферол (витамин Е), которые обладают способностью защищать клеточную мембрану от окислительного стресса путем стабилизации фосфолипидного бислоя от перекисного окисления. Кроме того, токоферолы обладают способностью действовать против реактивных форм и тем самым снижать уровень МДА, образующегося в результате перекисного окисления липидов [ 175 , 176 ].
Диетические добавки селена обеспечивают антиоксидантную защиту, снижают маркеры окислительного стресса и восстанавливают оптимальное соотношение GSH/GSSG, результаты, которые подтверждаются исследованиями in vitro [ 177 , 178 ]. Однако, хотя селен и является эссенциальным микроэлементом, он имеет узкий терапевтический индекс, избыток которого обусловливает возникновение токсичности; поэтому добавление селена требует осторожности [ 179 , 180 , 181 ]. Альтернативой регуляции функции митохондрий является назначение «стабилизаторов настроения», таких как литий и вальпроевая кислота, поскольку они участвуют в коррекции нарушений работы митохондриальной мембраны, предотвращают высвобождение цитохрома с и снижают экспрессию белков. участвует в апоптотическом процессе [ 182 , 183 ]. Дальнейшие исследования по поиску веществ, которые проявляют такую же тенденцию к снижению активных форм азота (RNS) [ 184 ], проводились с использованием ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота (nNOS), таких как 7-нитроиндазол (7-NI) [ 185 , 186 ], S-метилтиоцитруллин или 3-бром-7-нитроиндазол [ 187 ]. Механизм действия полностью не выяснен, и считается, что нейропротекция обусловлена способностью ингибировать образование NO, а не участием в терморегуляции, поскольку метамфетамин индуцирует гипертермию [ 187 ].
Что касается эксайтотоксичности, вызванной GLU путем облегчения внутриклеточного притока Ca 2+ , исследования были проведены с использованием мелатонина. Это вещество обладает защитными свойствами против окислительного повреждения, регулируя внутриклеточный уровень Са 2+ [ 188 , 189 ].
N-ацетилцистеин оказывает защитное действие после употребления метамфетамина [ 190 , 191 , 192 , 193 ]; предлагаемый механизм – регуляция уровня GSH [ 194 ] и контроль концентрации GLU; он регулируется после стимуляции антипорт-цистин-глутамата [ 195 ]; регуляция уровня провоспалительных цитокинов [ 196 ] также представляется важной. Кроме того, нейропептид Y может играть защитную роль против апоптоза нейронов, индуцированного метамфетамином через GLU [ 197 ].
Новые терапевтические подходы сосредоточены главным образом на иммунотерапии, направленной на уменьшение количества наркотических средств, попадающих в ЦНС, путем синтеза антител, которые связываются с этими запрещенными веществами и ограничивают их перенос и распространение [ 198 , 199 ]. Однако существуют некоторые ограничения, учитывая довольно вариабельный титр антител [ 200 ] и высокую стоимость [ 201 ].
Вклад природных соединений в антиоксидантную терапию является хорошо известной тенденцией в исследованиях. Таким образом, был идентифицирован и выделен ряд молекул природного происхождения, которые кажутся очень многообещающими как по эффекту, так и по безопасности, такие как галлат эпигаллокатехина (EGCG) [ 202 ], сульфорафан [ 203 ], 1-метил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин (1MeTIQ) [ 204 ], ресвератрол [ 205 ], 7,8-дегидроксифлавон (7,8-ДГФ) [ 206 , 207 ].

Ограничением механизмов, предложенных для антиоксидантных веществ, используемых в качестве поглотителей свободных радикалов или ингибиторов образования АФК/РНС, является то, что большая часть экспериментов основана на исследованиях in vitro (например, аскорбиновая кислота, селен, литий, вальпроат). ); лишь немногие результаты основаны на экспериментах in vivo на животных моделях (например, N-ацетилцистеин); поэтому их актуальность для клинической практики неясна (оценка эффективной дозы у человека, передачи в ЦНС и т. д. все еще требует углубленных исследований). Упомянутые механизмы, предложенные для объяснения антиоксидантного действия, показаны на рисунке 7 .
1751718845849.webp
 
Рисунок 7. На этой иллюстрации обобщен предлагаемый механизм антиоксидантной терапии при токсичности, связанной с лекарственными средствами. Чрезмерная стимуляция NMDA-рецепторов глутаматом (GLU) приводит к образованию многочисленных форм активного кислорода (АФК) и/или азота (РНС), что впоследствии приводит к дисфункции митохондрий, перекисному окислению липидов и апоптозу. Так, применение соединений с антиоксидантной активностью (например, L-аскорбиновой кислоты, токоферола) снижает окислительный статус и сохраняет целостность клеточной мембраны. Литий и вальпроевая кислота участвуют в коррекции нарушения функции митохондриальной мембраны, предотвращая высвобождение цитохрома с и снижая экспрессию белков, участвующих в апоптотическом процессе. Ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) ограничивают выработку RNS. Мелатонин защищает от окислительного повреждения, регулируя внутриклеточный уровень Ca 2+ . N-ацетилцистеин оказывает защитное действие, регулируя уровень GSH и контролируя концентрацию GLU; после стимуляции антипорт-цистин-глутамата и регулирования уровня провоспалительных цитокинов. Создано на BioRender.com (по состоянию на 22 января 2021 г.).
Антиоксидантная терапия является многообещающим подходом к повреждению нейронов и облегчению нейропротекции, и в будущем она может быть включена во все медицинские состояния, характеризующиеся окислительным стрессом, предположительно даже вызванные злоупотреблением рекреационными наркотиками.

4. Выводы​

Независимо от злоупотребляемого препарата, мозг является наиболее восприимчивым и уязвимым органом к нейротоксическому действию, вызванному окислительным стрессом, главным образом из-за высокого содержания переходных металлов и липидов. Было замечено, что употребление психоактивных веществ вызывает не только структурные, но и поведенческие изменения. Интересной темой может стать вопрос о том, что со временем вызывает нейродегенерацию. Конечно, одним из факторов, участвующих в старении мозга и всего тела, является окислительный стресс, связанный с плохим сворачиванием и агрегацией белков, а также дисфункцией кальциевых каналов, коррелирующей с эксайтотоксичностью, вызванной GLU. Одной из важных тем исследований является механизм нейродегенеративных заболеваний в контексте наркозависимости, поскольку одна из гипотез утверждает, что эти состояния напрямую коррелируют с нейровоспалением, вызванным окислительным стрессом. Молекулярный механизм различных неврологических состояний неизвестен, но связь между свободными радикалами, старением и нейродегенерацией подтверждена. Другим важным аспектом является наркомания, поскольку было продемонстрировано, что она повышает уровень свободных радикалов. Все эти механизмы имеют, по крайней мере на каком-то этапе, один общий элемент, а именно DA. Этот нейромедиатор участвует в процессе генерации АФК и РНС напрямую, в результате процессов окисления, или косвенно, способствуя нейротрансмиссии ГЛУ. Химическая структура психоактивных соединений объясняет их эффективность, а также тропность к определенным участкам ЦНС. Однако их способность влиять на нейротрансмиссию DA различна. Хотя механизмы нейротоксичности психоактивных веществ чрезвычайно сложны и еще не до конца изучены, теоретически этих токсических эффектов можно избежать с помощью антиоксидантной терапии.

P.S. Поэтому лично я повседневно никакие таблетированные витамины, минералы и прочие бады не употребляю, которые вполне себе органично поступают в мою тушку с пищей. А принимаю я лишь так называемые "ударные дозы", некоторые перед употреблением стафа, некоторые в процессе, а некоторые после, и еще несколько дней. И исключительно купленные за копейки, но с надежных рук!
 
Назад
Сверху Снизу