1-Пентил-3-(трифторацетил)индол.
1. Охлаждённую (до 0 °C) суспензию NaH (дисперсия 60% в минеральном масле, 68 г) в ДМФ (1000 мл) обработали раствором индола (100 г) в ДМФ (200 мл).
2. Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 минут.
3. Смесь охладили до 0 °C, медленно добавили соответствующий 1-бромпентан (135 г), нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 час.
4. Раствор охладили до 0 °C, добавили (CF₃CO)₂O (300 мл), нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 ч.
5. Смесь вылили на ледяную воду (6000 мл) и энергично перемешивали.
6. Смесь отфильтровали, осадок высушили, получив сырой продукт в виде красного твёрдого вещества, который использовали на следующем этапе без очистки; выход — 100%.
1-Пентилиндол-3-карбоновая кислота.
1. К кипящему раствору KOH (66 г) в MeOH (120 мл) порциями добавляли раствор соответствующего сырого 1-пентил-3-трифторацетилиндола (100 г) в толуоле (300 мл).
2. После нагревания при обратном охлаждении в течение 2 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (1000 мл).
3. Слои разделяли, органический слой экстрагировали 1M водным раствором NaOH (350 мл).
4. Объединённые водные фазы подкисляли до pH 1 с помощью 10M водного раствора HCl, экстрагировали эфиром (3×500 мл), осушали (MgSO₄), и растворитель удаляли при пониженном давлении.
5. Полученный сырой твёрдый продукт перекристаллизовывали из изопропанола (i-PrOH), чтобы получить 37 г 1-пентилиндол-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов.
ADBICA (S)-N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-1-пентил-1H-индол-3-карбоксамид).
1. К раствору 1-пентилиндол-3-карбоновой кислоты (100 г) в ДМФ (1 л) добавляли EDC (83 г), HOBt (59 г), DIPEA (190 г), L-трет-лейцинамид (86 г), и перемешивали в течение 24 ч.
2. Смесь делили между водой (2000 мл) и этиловым ацетатом (EtOAc, 1 л), слои разделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×500 мл).
3. Объединённые органические фазы осушали (MgSO₄), и растворитель удаляли при пониженном давлении.
4. Сырые продукты очищали перекристаллизацией, получая 112 г (75%) белого твёрдого вещества.
1. Охлаждённую (до 0 °C) суспензию NaH (дисперсия 60% в минеральном масле, 68 г) в ДМФ (1000 мл) обработали раствором индола (100 г) в ДМФ (200 мл).
2. Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 минут.
3. Смесь охладили до 0 °C, медленно добавили соответствующий 1-бромпентан (135 г), нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 час.
4. Раствор охладили до 0 °C, добавили (CF₃CO)₂O (300 мл), нагрели до комнатной температуры и перемешивали 1 ч.
5. Смесь вылили на ледяную воду (6000 мл) и энергично перемешивали.
6. Смесь отфильтровали, осадок высушили, получив сырой продукт в виде красного твёрдого вещества, который использовали на следующем этапе без очистки; выход — 100%.
1-Пентилиндол-3-карбоновая кислота.
1. К кипящему раствору KOH (66 г) в MeOH (120 мл) порциями добавляли раствор соответствующего сырого 1-пентил-3-трифторацетилиндола (100 г) в толуоле (300 мл).
2. После нагревания при обратном охлаждении в течение 2 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (1000 мл).
3. Слои разделяли, органический слой экстрагировали 1M водным раствором NaOH (350 мл).
4. Объединённые водные фазы подкисляли до pH 1 с помощью 10M водного раствора HCl, экстрагировали эфиром (3×500 мл), осушали (MgSO₄), и растворитель удаляли при пониженном давлении.
5. Полученный сырой твёрдый продукт перекристаллизовывали из изопропанола (i-PrOH), чтобы получить 37 г 1-пентилиндол-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов.
ADBICA (S)-N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-1-пентил-1H-индол-3-карбоксамид).
1. К раствору 1-пентилиндол-3-карбоновой кислоты (100 г) в ДМФ (1 л) добавляли EDC (83 г), HOBt (59 г), DIPEA (190 г), L-трет-лейцинамид (86 г), и перемешивали в течение 24 ч.
2. Смесь делили между водой (2000 мл) и этиловым ацетатом (EtOAc, 1 л), слои разделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2×500 мл).
3. Объединённые органические фазы осушали (MgSO₄), и растворитель удаляли при пониженном давлении.
4. Сырые продукты очищали перекристаллизацией, получая 112 г (75%) белого твёрдого вещества.
