Я бы хотел представить вам простой метод синтеза Ксанакса (Алпразолама; Xanor, Niravam; 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина). Он не требует сложного лабораторного оборудования или экзотических реактивов, а все используемые техники чрезвычайно просты. Тем не менее, химик должен уделять внимание безопасности и использовать средства индивидуальной защиты (PPE).
Оборудование и лабораторная посуда
Грушевидная колба 10-50 мл и 100 мл
Обратный холодильник
Обычная воронка
Фильтровальная бумага
Набор для ТСХ (по желанию)
Капельная воронка 20 мл
Подогреваемая магнитная мешалка
Штатив и зажим для фиксации аппарата
Лабораторные весы 0.01 — 100 г
Пипетки Пастера
Вакуумный эксикатор (по желанию)
Водоструйный аспиратор (по желанию)
Стаканы 100 мл x2 50 мл x2 10 мл x2
Стеклянная палочка
Реактивы
2-Амино-5-хлорбензофенон 0.232 г 1 ммоль
Хлорацетилхлорид 1.2 мл 2 ммоль
Ацетат аммония NH4OAc 0.23 г 3 ммоль
Карбонат калия K2CO3 0.97 г 7 ммоль
Дистиллированная вода 1 л
Гидроксид калия KOH 0.22 г 4 ммоль
Ангидрид уксусной кислоты 0.18 мл 2 ммоль
Гидразин гидрат N2H5OH 4 ммоль 0.2 мл
Уксусная кислота AcOH 25 мл
Этанол EtOH 100 мл 95%
Температура кипения 509.0±60.0 °C при 760 мм рт. ст.
Температура плавления 228-228.5 °C
Молекулярная масса 308.765 г/моль
Плотность 1.4±0.1 г/мл (20 °C)
CAS-номер 28981-97-7
Процедура
Синтез 7-хлор-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]диазепин-2(3H)-она (нордизепама) (1)
К интенсивно перемешиваемому 2-амино-5-хлорбензофенону (0.232 г, 1 ммоль) в грушевидную колбу (10-50 мл) при комнатной температуре при безрастворных условиях добавляют каплями хлорацетилхлорид (1.2 мл, 2 ммоль) в течение 30 минут, контролируя ход реакции методом ТСХ. После завершения реакции в смесь при комнатной температуре добавляют NH4OAc (0.23 г, 3 ммоль) и K2CO3 (0.42 г, 3 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 2.5 часов. После завершения реакции, что подтверждается ТСХ, добавляют 30 мл воды, затем продукт фильтруют через бумажный фильтр, промывают дистиллированной водой (2 x 100 мл) и сушат в вакуумном эксикаторе. Продукт получен с высоким выходом и чистотой (94% выход) и используется в следующем этапе без очистки. т.пл. = 212–214 °C
Синтез 1-ацетил-7-хлор-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-2(3H)-она (2)
К интенсивно перемешиваемой смеси нордизепама (1) (0.27 г, 1 ммоль) в грушевидную колбу (10-50 мл) добавляют порошковую смесь K2CO3 (0.55 г, 4 ммоль)/KOH (0.22 г, 4 ммоль) и уксусный ангидрид (0.18 мл, 2 ммоль). Ход реакции контролируют методом ТСХ. После завершения реакции (3 ч) добавляют воду (3 x 10 мл), после чего 1-ацетил-7-хлор-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-2(3H)-он (2) легко выделяется простой фильтрацией с выходом более 80% и высокой чистотой. Продукт используется в следующем этапе без очистки. т.пл. = 163–165 °C
Синтез 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина (Алпразолам, Xanax) (3)
Раствор 1 ммоль (0.31 г) 1-ацетил-7-хлор-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]диазепин-2(3H)-она (2), гидразингидрата N2H5OH (4 ммоль, 0.2 мл) и ацетата натрия NaOAc (4 ммоль, 0.2 мл) в 25 мл уксусной кислоты AcOH кипятили при обратном холодильнике в течение 12 ч в грушевидной колбе (100 мл). Ход реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции раствор охлаждали, продукт фильтровали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из EtOH. (Выход 75%); т.пл. = 228–230 °C
Оборудование и лабораторная посуда
Грушевидная колба 10-50 мл и 100 мл
Обратный холодильник
Обычная воронка
Фильтровальная бумага
Набор для ТСХ (по желанию)
Капельная воронка 20 мл
Подогреваемая магнитная мешалка
Штатив и зажим для фиксации аппарата
Лабораторные весы 0.01 — 100 г
Пипетки Пастера
Вакуумный эксикатор (по желанию)
Водоструйный аспиратор (по желанию)
Стаканы 100 мл x2 50 мл x2 10 мл x2
Стеклянная палочка
Реактивы
2-Амино-5-хлорбензофенон 0.232 г 1 ммоль
Хлорацетилхлорид 1.2 мл 2 ммоль
Ацетат аммония NH4OAc 0.23 г 3 ммоль
Карбонат калия K2CO3 0.97 г 7 ммоль
Дистиллированная вода 1 л
Гидроксид калия KOH 0.22 г 4 ммоль
Ангидрид уксусной кислоты 0.18 мл 2 ммоль
Гидразин гидрат N2H5OH 4 ммоль 0.2 мл
Уксусная кислота AcOH 25 мл
Этанол EtOH 100 мл 95%
Температура кипения 509.0±60.0 °C при 760 мм рт. ст.
Температура плавления 228-228.5 °C
Молекулярная масса 308.765 г/моль
Плотность 1.4±0.1 г/мл (20 °C)
CAS-номер 28981-97-7
Процедура
Синтез 7-хлор-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]диазепин-2(3H)-она (нордизепама) (1)
К интенсивно перемешиваемому 2-амино-5-хлорбензофенону (0.232 г, 1 ммоль) в грушевидную колбу (10-50 мл) при комнатной температуре при безрастворных условиях добавляют каплями хлорацетилхлорид (1.2 мл, 2 ммоль) в течение 30 минут, контролируя ход реакции методом ТСХ. После завершения реакции в смесь при комнатной температуре добавляют NH4OAc (0.23 г, 3 ммоль) и K2CO3 (0.42 г, 3 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 2.5 часов. После завершения реакции, что подтверждается ТСХ, добавляют 30 мл воды, затем продукт фильтруют через бумажный фильтр, промывают дистиллированной водой (2 x 100 мл) и сушат в вакуумном эксикаторе. Продукт получен с высоким выходом и чистотой (94% выход) и используется в следующем этапе без очистки. т.пл. = 212–214 °C
Синтез 1-ацетил-7-хлор-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-2(3H)-она (2)
К интенсивно перемешиваемой смеси нордизепама (1) (0.27 г, 1 ммоль) в грушевидную колбу (10-50 мл) добавляют порошковую смесь K2CO3 (0.55 г, 4 ммоль)/KOH (0.22 г, 4 ммоль) и уксусный ангидрид (0.18 мл, 2 ммоль). Ход реакции контролируют методом ТСХ. После завершения реакции (3 ч) добавляют воду (3 x 10 мл), после чего 1-ацетил-7-хлор-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-2(3H)-он (2) легко выделяется простой фильтрацией с выходом более 80% и высокой чистотой. Продукт используется в следующем этапе без очистки. т.пл. = 163–165 °C
Синтез 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина (Алпразолам, Xanax) (3)
Раствор 1 ммоль (0.31 г) 1-ацетил-7-хлор-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]диазепин-2(3H)-она (2), гидразингидрата N2H5OH (4 ммоль, 0.2 мл) и ацетата натрия NaOAc (4 ммоль, 0.2 мл) в 25 мл уксусной кислоты AcOH кипятили при обратном холодильнике в течение 12 ч в грушевидной колбе (100 мл). Ход реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции раствор охлаждали, продукт фильтровали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из EtOH. (Выход 75%); т.пл. = 228–230 °C
