Одновременное употребление нескольких видов психоактивных веществ (полиупотребление) значительно увеличивает риски и непредсказуемость эффектов. Комбинирование депрессантов (алкоголь, опиоиды) может привести к угнетению дыхательного центра и летальному исходу. Сочетание стимуляторов (амфетамин, кокаин) создает колоссальную нагрузку на сердечно-сосудистую систему, повышая риск инфаркта или инсульта. Смешивание стимуляторов и депрессантов (например, кокаин и алкоголь) маскирует эффекты друг друга, что часто приводит к передозировке одним из веществ. Кроме того, в организме могут образовываться новые, более токсичные соединения, как, например, кокаэтилен при сочетании кокаина и этанола. Ответственный подход предполагает исключение смешивания любых веществ.