Эскетамин и псилоцибин — сравнение двух изменяющих сознание агентов в лечении депрессии: систематический обзор

[Judgeofdarkness]

В этой публикации обсуждаются два соединения, принадлежащие к группе психоактивных веществ, которые изучаются в контексте лечения депрессии — псилоцибин и эскетамин. Первый является естественным психоделиком. Последний был изобретен в лаборатории ровно 60 лет назад. Хотя эти вещества были спорными в прошлом, недавние исследования указывают на потенциал этих веществ как новых антидепрессантов. База данных PubMed/MEDLINE использовалась для поиска статей для систематического обзора с использованием следующих поисковых терминов: (депрессия) И (псилоцибин) ИЛИ (кетамин). Из 617 статей только 12 статей были получены в окончательный анализ. Три статьи были посвящены псилоцибину в лечении депрессии и девять — эскетамину. В большинстве исследований эскетамин показал значительное снижение как депрессивных симптомов, так и суицидальных мыслей вскоре после приема и через месяц лечения по сравнению с исходным уровнем и стандартными антидепрессантами. Антидепрессивные эффекты псилоцибина проявлялись через день после приема и через 6–7 недель лечения и сохранялись до 6 или 8 месяцев наблюдения. Одно исследование показало, что эффекты псилоцибина сопоставимы с лечением эсциталопрамом и могут превосходить его. И эскетамин, и псилоцибин продемонстрировали быстрые и долгосрочные эффекты в снижении симптомов депрессии и, после преодоления некоторых ограничений, могут рассматриваться как новые антидепрессанты в будущем.

1. Введение​

Депрессия является одним из наиболее распространенных и изнурительных психических состояний и поражает более 280 миллионов человек во всем мире, что эквивалентно 3,8 процентам всего населения [ 1 ]. Это сложное расстройство с генетической, эпигенетической и экологической этиологией, которое включает анатомические и функциональные изменения в развитии мозга [ 2 ]. Патофизиология заболевания еще не полностью объяснена, но существует несколько возможных механизмов, включая измененные серотонинергические, норадренергические, дофаминергические и глутаматергические системы, повышенное воспаление, аномалии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси, сосудистые изменения и снижение нейрогенеза и нейропластичности [ 3 ]. Депрессия является серьезным заболеванием, особенно когда она рецидивирует, устойчива к лечению и имеет умеренную или тяжелую интенсивность, и может привести к смерти в результате самоубийства [ 1 , 4 ]. Суицидальные мысли, поведение и намерения являются некоторыми из симптомов депрессивного эпизода [ 1 ]. Риск самоубийства у пациентов с расстройствами настроения оценивается в 10–30 раз выше, чем в общей популяции [ 5 ]. Статистика показывает, что более 700 000 человек ежегодно умирают в результате самоубийства, и что депрессия остается одной из его наиболее распространенных причин; аналогично, исследования психологической аутопсии неоднократно сообщали о депрессии как о наиболее распространенном психическом заболевании среди умерших от самоубийства [ 1 , 6 ].

1.1 Современные методы лечения депрессии​

Наиболее распространенные стратегии лечения депрессивного расстройства включают фармакологическое лечение, психотерапию и физиотерапию (электросудорожную терапию [ЭСТ] и транскраниальную магнитную стимуляцию [ТМС] и другие) [ 7 ]. Психологическое лечение обычно состоит из психотерапии, например, когнитивно-поведенческой терапии (КПТ), поведенческой активационной терапии (ПА), терапии решения проблем (ПРТ) и межличностной терапии (ИПТ). Основными антидепрессантами являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты (ТЦА) [ 1 ]. Несмотря на умеренные результаты и свои ограничения, фармакотерапия остается лечением первой линии для пациентов с умеренной и тяжелой депрессией [ 7 ]. Самым важным ограничением фармакотерапии является резистентная к лечению депрессия (ТРД), определяемая как отсутствие ремиссии после двух или более попыток лечения антидепрессантами первой линии. TRD поражает приблизительно 30 процентов людей, проходящих лечение от большого депрессивного эпизода, и ассоциируется с повышенной тяжестью и рецидивом заболевания, что приводит к длительным нарушениям функций, сопутствующим медицинским заболеваниям и повышенной суицидности, а также несуицидальной смертности [ 7 , 8 ]. Другие последствия включают более высокие экономические затраты, нагрузку на лиц, осуществляющих уход, и связанную с этим стигму. Еще одной проблемой фармакотерапии депрессии является длительное время до начала действия препарата, что оставляет разрыв между началом лечения и его эффектами [ 5 , 9 ]. Данные плацебо-контролируемых испытаний, а также отчеты из профессионального опыта ясно указывают на то, что в течение первых нескольких недель приема антидепрессантов суицидальные мысли и суицидальное поведение у подростков и молодых людей могут увеличиваться. Однако риск фактической попытки самоубийства или смерти от самоубийства трудно количественно оценить [ 9 , 10 ].

Наиболее распространенная теория развития депрессии относится к дисбалансу серотонина в мозговой ткани, что объясняет обоснованность использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при лечении депрессии; однако недавно было высказано предположение, что эта концепция менее точна, чем предполагалось изначально [ 10 ]. Поэтому необходимо пересмотреть текущие методы лечения и ввести новые антидепрессанты.

​

​

 

[Judgeofdarkness]

1.2 Потенциал веществ, изменяющих сознание​

На протяжении более 30 лет вещества, изменяющие сознание, такие как кетамин, и психоделики, такие как псилоцибин, диметилтриптамин (ДМТ) и диэтиламид d-лизергиновой кислоты (ЛСД), изучались при лечении психиатрических расстройств [ 11 , 12]. Однако первые испытания психоделиков были проведены в 1950-х годах и продолжались до тех пор, пока не были запрещены в середине 1960-х годов из-за социально-политических проблем с растущей популярностью их рекреационного использования и несмотря на доказательства их эффективности в лечении психиатрических состояний [ 13 ]. Кетамин, впервые синтезированный в 1960-х годах, также имеет историю злоупотребления и был помещен под федеральные ограничения в конце 1990-х годов, хотя всего несколько лет спустя исследователи начали изучать его антидепрессивные эффекты [ 14 , 15 ]. В 2019 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило назальный спрей эскетамин для лечения резистентной депрессии [ 16 ].

Псилоцибин (3-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-4-ил дигидрофосфат) — это натуральное вещество, присутствующее в грибах Grophoriacees, род psilocybe [ 17 ]. Псилоцибин — это пролекарство, которое in vivo быстро дефосфорилируется в псилоцин, его психоактивное соединение [ 18 ]. Псилоцибин снижает мозговой кровоток в миндалевидном теле, области, которая, как обнаружено, является гиперреактивной при депрессии, и в задней поясной коре, которая регулирует эмоции, память и сознание [ 19 ]. Начало действия наступает через 20–40 мин после приема per os 0,2 мг/кг массы тела и длится около 4–6 ч [ 20 ].

Псилоцибин и псилоцин основаны на структуре триптамина и имеют конфигурацию атомов кислорода и азота, похожую на таковую у серотонина, что позволяет им связываться и воздействовать на рецепторы 5-HT2, в частности 5-HT2A и 5-HT2C [ 18 , 20 ]. Этот механизм может лежать в основе антидепрессивного эффекта псилоцибина; однако псилоцибин вызывает дополнительный эффект, то есть опыт измененного состояния сознания, который, по-видимому, также имеет терапевтический результат, особенно если используется в сочетании с психотерапией [ 21]. Введение псилоцибина дает положительные результаты среди пациентов с депрессией и тревогой, возникающими в результате страданий от терминальной стадии заболевания, а также изучается при лечении и профилактике кластерных головных болей [ 17].

Несмотря на его изменяющие сознание эффекты, которые также являются причиной рекреационного использования грибов псилоцибина, псилоцибин, по-видимому, безопасен, особенно если его вводить в контролируемой среде [ 22 , 23 ]. Согласно отчету Независимого научного комитета по наркотикам за 2010 год, рассмотренному по 16 критериям (вред для потребителей и вред для других), грибы псилоцибина являются наименее вредными среди контролируемых веществ в Соединенном Королевстве, вызывая специфические и связанные с наркотиками нарушения психического функционирования, гораздо менее опасные, чем нарушения от таких наркотиков, как алкоголь, табак или бензодиазепины [ 24 ]. Псилоцибин, по-видимому, не приводит к зависимости, поскольку серотонинергические психоделики не оказывают прямого влияния на дофаминергическую систему [ 11 ]. Более того, он не ухудшает функцию печени и не вызывает токсичности тканей [ 17 ]. Летальная доза, 50 процентов (LD50), определенная для крыс, составляет 280 мг/кг массы тела при внутривенном введении [ 25 ].

Эскетамин ((2S)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он) является неселективным, неконкурентным S-энантиомером рацемического кетамина, который имеет в 3–4 раза более сильное сродство к рецептору NMDA (N-метил-D-аспарагиновая кислота), чем его R-энантиомер, аркетамин [ 26 , 27 , 28 , 29 ]. Как антагонист NMDA, эскетамин вызывает повышенное высвобождение глутамата, который стимулирует GLUR2 (рецептор глутамата) и усиливает нейротрофическую сигнализацию. В результате он влияет на функции мозга, которые регулируют эмоции и настроение [ 29 ]. Одним из наиболее распространенных психотомиметических эффектов, связанных с использованием кетамина, является диссоциация [ 30 ]. Согласно определению Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), диссоциативные расстройства представляют собой «частичную или полную потерю нормальной интеграции между воспоминаниями о прошлом, осознанием идентичности и непосредственными ощущениями, а также контролем над движениями тела» [ 31 ]. Диссоциативная анестезия — это состояние после внутривенного или внутримышечного введения кетамина, при котором пациенты кажутся бодрствующими, не реагируют на сенсорные сигналы, но сохраняют спонтанную дыхательную активность [ 32 ]. Многие исследования показали, что диссоциация может также возникать после использования эскетамина и является одним из наиболее распространенных побочных эффектов во время лечения ТРД [ 26 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ]. Диссоциативные симптомы и психоактивные эффекты кетамина могут привести к увеличению рекреационного использования, а быстро развивающаяся толерантность может привести к увеличению дозировки с течением времени [ 32 ].

 

[Judgeofdarkness]

При интраназальном введении эскетамин быстро всасывается, его биодоступность составляет около 50 процентов. Максимальная концентрация в плазме достигается через 20–40 минут после приема, а средний терминальный период (T ½) составляет 4–12 часов [ 28 ]. Он в основном метаболизируется в норескетамин в печени с помощью ферментов цитохрома P450. Норескетамин является активным метаболитом и проявляет более слабую активность в отношении рецепторов NMDA. LD50 для гидрохлорида кетамина составляет 447 мг/кг массы тела для крыс при пероральном введении [ 28 , 29 ].

Эскетамин используется в лечении TRD с 2019 года в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Из-за его побочных эффектов, в частности диссоциации и седации, а также потенциального риска злоупотребления, его прием контролируется в сертифицированных клиниках и строго контролируется Стратегией оценки и смягчения рисков (REMS) [ 16 , 28 , 29 ].

Недавние исследования доказали, что и эскетамин, и псилоцибин могут вызывать быстрые эффекты, облегчающие симптомы депрессии. Целью этого обзора является оценка этих исследований, сравнение этих изменяющих сознание веществ и, если возможно, оценка их валидности в качестве потенциальных антидепрессантов.

2. Методы​

Целью данной работы является сравнение и рассмотрение потенциального использования двух психоактивных веществ, эскетамина и псилоцибина, в лечении депрессии. На основе руководящих принципов, предоставленных Заявлением о первичных отчетах для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA), база данных PubMed/MEDLINE использовалась для выявления потенциальных статей для анализа с использованием следующих поисковых терминов: (депрессия) И (псилоцибин) ИЛИ (кетамин). Поиск литературы проводился 30 декабря 2021 года, и было получено 617 элементов.

Результаты были отфильтрованы по времени (последние 10 лет, 590 результатов), характеру исследований (клинические испытания, 43 результата) и типу участников (только участники-люди, 43 результата). Были исключены следующие типы исследований: опросы на основе анкет, опросы, уточняющие состояние знаний респондентов, метаанализы и обзоры. Были включены только исследования, в которых изучались псилоцибин и эскетамин у пациентов с депрессией, поскольку основное внимание в этом обзоре уделялось изучению влияния этих веществ на симптомы депрессии. Кроме того, были включены только исследования, в которых эскетамин вводился интраназально, поскольку это одобренный путь введения.

Затем два человека прочитали аннотации выявленных исследований и исключили те, которые не соответствовали критериям отбора. В результате вышеуказанных поисков в обзор было включено в общей сложности 12 исследований. Все исследования были рандомизированными контролируемыми испытаниями. Процесс отбора проиллюстрирован на рисунке 1 .

​

 

[Judgeofdarkness]

3.1.Быстрые эффекты​

Шесть исследований, сравнивающих назальный спрей эскетамин в сочетании с пероральным антидепрессантным лечением с пероральным антидепрессантом в отдельности, указали на быстрые эффекты эскетамина [ 26 , 33 , 34 , 35 , 37 , 40 ], измеренные через 2–4 и 24 часа после приема эскетамина ( таблица 2 ). В рамках исследований наблюдалось быстрое снижение симптомов депрессии в обеих временных точках, измеренное с помощью шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), со значительной разницей для дозы эскетамина 84 мг [ 26 , 33 , 37 , 40 ], но не для гибкой дозировки, варьирующейся от 56 до 84 мг. Одно исследование продемонстрировало значительную среднюю разницу от исходного уровня и внутри групп через 24 часа после приема препарата для 56 мг эскетамина [ 26 ]. В одном исследовании не удалось оценить статистическую значимость быстрого эффекта эскетамина, поскольку первичная конечная точка для этого исследования не была достигнута [ 34 ].

Таблица 2.​

Быстрое начало действия эскетамина. Изменение баллов MADRS через 2–4 ч и 24 ч после приема эскетамина.

Изменение MADRS после:​	LS и MD от исходного уровня и AD + плацебо​	Автор, Год​
		Дейли, Э.Дж. 2018 [ 26 ] [а]​	Канусо, CM 2018 [ 33 ] [б]​	Федчин, М. 2019 [ 34 ] [a]​	Попова, В. 2019 [ 35 ] [c]​	Фу, Д.-Дж. 2020 [ 37 ] [б]​	Ионеску, ДФ 2021 [ 40 ] [б]​
2–4 ч после приема дозы​	MD от исходного уровня​	−14,3 [а1]​	−17,6 * [а2]​	−13,4 *​	-​	-​	-​	-​	-​
	LS MD от AD + плацебо​	−4,6 [а1]​	−7,9 * [а2]​	−5,3 *​	-​	-​	-​	-​	−4,2 *​
24 часа после приема дозы​	MD от исходного уровня​	−15,7 * [а1]​	−16,4 * [а2]​	-​	-​	-​	-​	−16,4 *​	−15,7 *​
	LS MD от AD + плацебо​	−10,0 * [а1]​	−10,7 * [а2]​	−7,2 *​	−3,0 ** [а1]​	−2,2 ** [а2]​	−3,3​	−3,8 *​	−3,9 *​

Открыть в новой вкладке
Сокращения: AD — антидепрессант (стандарт лечения); LS — наименьшие квадраты; MD — средняя разница. [a] — результаты для 56 мг [a1] и 84 мг [a2] соответственно. — результаты для 84 мг. [c] — гибкие дозы в диапазоне от 56 мг до 84 мг. * статистически значимо. ** статистическая значимость не оценивалась, поскольку первичная конечная точка не была достигнута.
Быстрое начало действия псилоцибина было отмечено только в одном исследовании, проведенном Россом и соавторами в 2016 году. Статистически значимое снижение от исходного уровня в госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS для депрессии (HADS D) и инвентаризации депрессии Бека (BDI) наблюдалось через 1 день после приема псилоцибина, как в первом, предкроссоверном, так и во втором, посткроссоверном сеансах. Существовала значительная разница между группами, принимавшими псилоцибин и плацебо, через 1 день после предкроссоверного сеанса, измеренная в HADS D и BDI. Через день после второго сеанса, который был кроссовером, никакой значимости между двумя группами в BDI не наблюдалось, поскольку прием псилоцибина облегчил симптомы депрессии в группе, принимавшей плацебо, в то время как оценка в группе, принимавшей псилоцибин, не изменилась с первого сеанса (около 6 недель) [ 42 ].

​

 

[Judgeofdarkness]

3.2 Долгосрочные результаты​

Эскетамин назначался дважды в неделю в сочетании со стандартной пероральной антидепрессантной терапией (дулоксетин, эсциталопрам, сертралин, венлафаксин, пароксетин или миртазапин) ежедневно в течение 2 [ 26 ] или 4 недель [ 33 , 34 , 35 , 37 , 38 , 39 , 40 ]. Тенденция к снижению симптомов депрессии наблюдалась на 25-й и 28-й день лечения эскетамином ( таблица 3 ). Статистическая значимость была достигнута в двух исследованиях [ 35 , 40 ] и не могла быть оценена в одном исследовании из-за не достижения первичной конечной точки [ 34 ]. В одном исследовании удалось определить среднее время до рецидива в течение периода лечения эскетамином, которое составило 34 дня и 44 дня как для ремитирующих, так и для респондеров, а также для респондеров, которые не находились в ремиссии, соответственно [ 39 ]. В другом исследовании оценивалось количество рецидивов после 17,7–19,4 недель лечения эскетамином; 24 и 16 рецидивов наблюдались среди стабильных ремиттеров и стабильных респондеров, соответственно, по сравнению с 39 и 34 в группе плацебо, соответственно [ 36 ]. Показатели ответа и ремиссии при последующем наблюдении в течение 4–7 недель были, в целом, выше у пациентов, получавших эскетамин, чем у тех, кому назначали только стандартные антидепрессанты ( таблица 4 ) [ 26 , 34 , 35 , 38 , 40 ].

Таблица 3.​

Изменение показателя MADRS на 25–28-й день лечения эскетамином.

Автор, Год​
Канусо, CM 2018 [ 33 ] [a]​	Федчин, М. 2019 [ 34 ] [б]​	Попова, В. 2019 [ 35 ] [c]​	Окс-Росс, Р. 2020 [ 38 ] [c]​	Такахаши, Н. 2021 [ 39 ] [б]​	Ионеску, ДФ 2021 [ 40 ] [a]​
День 25–28.​	MD от исходного уровня​	-​	−19,0 **​	−18,8 **​	−21,4 *​	−10.0​	−14,5 [б1]​	−15,1 [б2]​	-​
Разница средних значений по методу наименьших квадратов от AD + плацебо​	−4,5​	−4,1 ** [б1]​	−3,2 ** [б2]​	−4.0 *​	−3,6​	0,6 [б1]​	−0,9 [б2]​	−3,7*​

Открыть в новой вкладке
Сокращения: AD — антидепрессант (стандарт лечения); LS — наименьшие квадраты; MD — средняя разница. [a] — результаты для 84 мг. — результаты для 56 [b1] и 84 [b2] мг соответственно. [c] — гибкие дозы от 56 до 84 мг. * статистически значимо. ** статистическая значимость не оценивалась, поскольку первичная конечная точка не была достигнута.

 

[Judgeofdarkness]

Таблица 4.​

Показатели ответа и ремиссии собирались в течение 4–7 недель наблюдения (временные рамки различаются в разных исследованиях).

Автор, Год​	Вещество​	Шкала​	Скорость ответа (по сравнению с контролем)​	Частота ремиссии (по сравнению с контролем)​
Гриффитс, Р. 2016 [ 41 ]​	Псилоцибин​	GRID-HAMD-17​	92% (против 32%)​	60% (против 16%)​
Росс, С. 2016 [ 42]​	Псилоцибин​	БДИ​	~80% (против ~15%)​	~80% (против ~15%)​
Депрессия HADS​	~70% (против ~40%)​	~70% (против ~40%)​
Кархарт-Харрис, Р. 2021 [ 43]​	Псилоцибин​	QIDS-SR-16​	70% (против 48%) [а]​	57% (против 28%) [а]​
Дейли, Э.Дж. 2018 [ 26]​	Эскетамин​	МАДР​	56% [б]​	42% [б]​
Федчин, М. 2019 [ 34 ]​	Эскетамин​	МАДР​	54,1% и 53,1% (против 38,9%) [c]​	36,0% и 38,8% (против 30,6%) [c]​
Попова, В. 2019 [ 35]​	Эскетамин​	МАДР​	69,3% (против 52,0%)​	52,5% (против 31,0%)​
Окс-Росс, Р. 2020 [ 38 ]​	Эскетамин​	МАДР​	27,0% (против 13,3%)​	17,5% (против 6,7%)​
Ионеску, ДФ 2021 [ 40 ]​	Эскетамин​	МАДР​	59% (против 48,0%)​	43,0% (против 27,0%)​

Открыть в новой вкладке
Клинический ответ определялся как снижение показателя на ≥50% по сравнению с исходным уровнем; ремиссия симптомов определялась как снижение показателя на ≥50% по сравнению с исходным уровнем и оценка ≤7 по GRID-HAMD-17, HADS D ≤ 7, BDI ≤ 12 или MADRS ≤ 10. [a] Контрольной группе вводили эсциталопрам вместо псилоцибина. После открытой фазы, когда все участники получали эскетамин. [c] Результаты для эскетамина 56, 84 мг и плацебо соответственно.
Псилоцибин вводили в течение двух сеансов с интервалом в 3–7 недель в уравновешенной последовательности [ 41 , 42 , 43 ]. Кроме того, в одном исследовании пациенты получали эсциталопрам ежедневно в течение 6 недель [ 43 ]. Во всех трех исследованиях псилоцибин продемонстрировал антидепрессивное действие через 6–7 недель после приема ( таблица 5 ). Гриффитс, 2016, и Росс, 2016, также оценили, что эти эффекты сохранялись до 6- и 8-месячного наблюдения. Показатели ответа и ремиссии представлены в таблице 4 [ 41 , 42 ]. Недавнее исследование, проведенное Кархартом-Харрисом, сравнило эффективность двух сеансов псилоцибина с 6-недельным лечением СИОЗС (эсциталопрамом). Хотя никакой значимости между группами не наблюдалось, исследование показало, что псилоцибин можно использовать в качестве антидепрессанта с сопоставимыми эффектами. Более того, вторичные конечные точки в целом благоприятствовали псилоцибину по сравнению с эсциталопрамом, например, показатели ответа и ремиссии в 6-недельной временной точке составили 70% и 57% против 48% и 28% для псилоцибина и эсциталопрама соответственно. Значимость вторичных конечных точек не могла быть оценена [ 43 ].

 

[Judgeofdarkness]

Таблица 5.​

Антидепрессивное действие псилоцибина.

Автор, Год​	Доза​	Временные рамки​	Первичная мера результата​	Результаты​	Вторичная мера результата​	Результаты​
Гриффитс, Р. 2016 [ 41 ]​	22 или 30 мг/70 кг​	5 недель после 1-го сеанса​	GRID-HAMD-17​	Значительная разница между группами Псилоцибин-1 (Плацебо-2) и Плацебо-1 (Псилоцибин-2)​	БДИ, ХАДС​	Уменьшение, значительная разница между группами Псилоцибин-1-й (Плацебо-2-й) и Плацебо-1-й (Псилоцибин-2-й)​
5 недель после 2-го сеанса = кроссовер​	Незначительная разница между группами Псилоцибин-1 (Плацебо-2) и Плацебо-1 (Псилоцибин-2)*​	Уменьшение, нет существенной разницы между группами Псилоцибин-1 (Плацебо-2) и Плацебо-1 (Псилоцибин-2) *​
Наблюдение в течение 6 месяцев​	Значительное отличие от исходного уровня​	Снижение, значительная разница между исходным уровнем и 6-месячным наблюдением​
Росс, С. 2016 [ 42]​	0,3 мг/кг​	6 недель после 1-го сеанса​	ХАДС Д, БДИ​	Значительное отличие от исходного уровня в группе Псилоцибин-1-й (Плацебо-2-й). Значительное отличие между группами Псилоцибин-1-й (Плацебо-2-й) и Плацебо-1-й (Псилоцибин-2-й).​	-​	-​
6 недель после 2-го сеанса = кроссовер​	Значительное отличие от исходного уровня в группе Псилоцибин-1-й (Плацебо-2-й). Значительное отличие от исходного уровня в группе Плацебо-1-й (Псилоцибин-2-й) в BDI, но не в HADS; Нет существенного различия между группами в BDI, но не в HADS *​
26-недельное наблюдение​	Значительное отличие от исходного уровня в обеих группах: «Псилоцибин-1» («Плацебо-2») и «Плацебо-1» («Псилоцибин-2»). Значительное отличие между группами отсутствует*​
Кархарт-Харрис, Р. 2021 [ 43]​	25 мг​	6 недель​	QIDS-SR-16​	Существенной разницы между группами псилоцибина и эсциталопрама не наблюдалось.​	HAMD-D-17, MADRS, BDI​	Поскольку первичная конечная точка не была достигнута, значимость вторичных результатов не корректировалась, но в целом различия между группами были в пользу псилоцибина по сравнению с эсциталопрамом.​

Открыть в новой вкладке
В эту таблицу были включены только результаты, связанные с депрессией. * После 2-го сеанса обе группы получили псилоцибин. Отсутствие разницы означает, что оценка снизилась в группе Плацебо-1 (Псилоцибин-2), в то время как оценка в группе Псилоцибин-1 (Плацебо-2) осталась прежней.

 

[Judgeofdarkness]

3.3 Суицидальность​

В большинстве исследований эскетамина суицидальные мысли или поведение были ключевыми критериями исключения [ 26 , 34 , 35 , 36 , 38 , 39 ], но были требованием включения в трех исследованиях [ 33 , 37 , 40]. Эскетамин продемонстрировал значительное, быстрое улучшение суицидальных мыслей MADRS или баллов по шкале клинического глобального впечатления о тяжести суицидальности (CGI-SS) по сравнению с плацебо через 4 часа [ 33 , 37 ]. Снижение также наблюдалось через 24 часа после приема [ 33 , 37 ], и оно достигло значимости в одном исследовании [ 40 ]. Анализ среди подгрупп показал, что лечение эскетамином эффективно среди пациентов, которые пытались покончить жизнь самоубийством в прошлом, и среди пациентов с тяжелыми депрессивными симптомами [ 37 , 40 ]. Улучшение выраженности суицидальности также наблюдалось на 25-й день лечения [ 37 , 40 ].


Тем не менее, суицидальные мысли возникали у некоторых пациентов во время лечения эскетамином, независимо от наличия начальных суицидальных симптомов [ 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ]. Суицидальное поведение встречалось значительно реже и возникало в основном в исследованиях, где суицидальные мысли и поведение были критериями включения — во время двойной слепой фазы в трех исследованиях [ 34 , 36 , 40] и во время последующего наблюдения в двух исследованиях [ 37 , 40 ]. В некоторых исследованиях суицидальные мысли и попытки самоубийства были зарегистрированы как серьезные нежелательные явления [ 33 , 36 , 37 , 39 , 40 ], а в одном они были причиной отмены [ 39 ]. Однако в большинстве исследований исследователи считали их сомнительными или не связанными с эскетамином [ 33 , 37 , 39 ]. Частота этих симптомов, оцененная по Колумбийской шкале оценки тяжести самоубийств (C-SSRS) в группах эскетамина, была примерно сопоставима с группами плацебо [ 34 , 35 , 37 , 38 , 40 ].

В случае псилоцибина его влияние на суицидность оценивалось в исследовании Кархарта-Харриса по шкале признаков суицидальных идей (SIDAS) на шестой неделе исследования. Снижение показателей SIDAS было выше в группе псилоцибина, чем в группе эсциталопрама, и составило −2,0 против −0,8 баллов от исходного уровня [ 43 ].

3.4 Неблагоприятные события​

Нежелательные явления (AE) из рассмотренных исследований были обобщены и показаны в Таблице 6 и Таблице 7. Ни одно из исследований псилоцибина не выявило никаких серьезных AE, будь то медицинских или психиатрических, в период приема. Наиболее распространенными психиатрическими AE были психологический дискомфорт и преходящая тревога, в то время как наиболее распространенными соматическими AE были головные боли и мигрени, повышенное артериальное давление и частота сердечных сокращений, тошнота и рвота. Все AE были преходящими, переносимыми и полностью разрешились к концу сеансов. Что касается психиатрических AE, то во время сеансов дозирования псилоцибина не требовалось никаких фармакологических вмешательств (например, бензодиазепинов, антипсихотических препаратов), ни один из участников не стал зависимым от псилоцибина, не было случаев длительных психотических симптомов или персистирующего расстройства восприятия, вызванного галлюциногенами, и ни одному из участников не потребовалась психиатрическая госпитализация [ 41 , 42 , 43 ].

 

[Judgeofdarkness]

Таблица 6.​

Наиболее распространенные побочные эффекты при лечении эскетамином.

Автор, Год​	Количество обследованных пациентов​	Диссоциация [%]​	Головные боли [%]​	Головокружение [%]​	Головокружение [%]​	Тошнота [%]​	Дисгевзия [%]​	Повышение АД [%]​
Канусо, CM 2018 [ 33 ]​	35 (ДБ), 27 (ФУ)​	31,4 (ДБ), 0 (ФУ)​	31,4 (ДБ), 7,4 (ФУ)​	34,3 (ДБ), 3,7 (ФУ)​	11,4 (ДБ), 0 (ФУ)​	37,1 (ДБ), 0 (ФУ)​	31,4 (ДБ), 3,7 (ФУ)​	Н/Д​
Дейли, Э.Дж. 2018 [ 26]​	56 (ДБ), 57 (ОЛ)​	20 (ДБ)​	21 (ДБ), 14 (ОЛ)​	36 (ДБ), 39 (ОЛ)​	7 (ДБ)​	18 (ДБ), 16 (ОЛ)​	18 (ДБ), 23 (ОЛ)​	Гипертония-5 (ДБ)​
Федчин, М. 2019 [ 34 ]​	231​	26.8​	20.3​	25.1​	20.8​	29.4​	16.0​	8.2​
Попова, В. 2019 [ 35]​	116​	26.1​	20.0​	20.9​	26.1​	26.1​	24.3​	9.6​
Дейли, Э.Дж. 2019 [ 36]​	152​	23.0​	17.8​	20.4​	25.0​	16.4​	27.0​	6.6​
Фу, DJ. 2020 [ 37]​	113​	29.2​	18.6​	35.4​	6.2​	20.4​	14.2​	16.8​
Окс-Росс, Р. 2020 [ 38 ]​	72​	12.5​	12.5​	20.8​	11.1​	18.1​	5.6​	12.5​
Такахаши, Н. 2021 [ 39 ]​	122​	37.7​	12.3​	36.1​	15.6​	18.0​	Н/Д​	41.0​
Ионеску, ДФ 2021 [ 40 ]​	114​	38.6​	21.9​	41.2​	6.1​	33.3​	25.4​	6.1​

Открыть в новой вкладке
Сокращение: N/A — не применимо; DB — двойное слепое; FU — последующее наблюдение; OL — открытое исследование.

 

[Judgeofdarkness]

Таблица 7.​

Побочные эффекты по типу наблюдались у более чем 5% пациентов во время лечения псилоцибином.

Автор, Год​	Количество обследованных пациентов​	Доза​	Психиатрический​	Неврологический​	Сердечно-сосудистые​	Гастроэнтерологический​	Общий​
Гриффитс, Р. 2016 [ 41 ]​	50 кроссовер​	(высокая доза 22 или 30 мг/70 кг), (низкая доза 1 или 3 мг/70 кг)​	психологический дискомфорт: 32 (высокая доза), 12 (низкая доза); преходящая тревожность: 26 (высокая доза), 15 (низкая доза)​	-​	повышение САД: 34 (высокая доза), 17 (низкая доза); ДАД: 12 (высокая доза), 2 (низкая доза)​	тошнота/рвота: 15 (сеанс высокой дозы), 0 (сеанс низкой дозы)​	физический дискомфорт: 21 (сеанс высокой дозы), 8 (сеанс низкой дозы)​
Росс, С. 2016 [ 42]​	28 кроссовер​	0,3 мг/кг​	преходящая тревога: 17; преходящие психотические симптомы: 7​	головные боли/мигрень: 28​	повышение АД и ЧСС: 76​	тошнота: 14​	-​
Кархарт-Харрис, Р. 2021 [ 43]​	30 (6-недельный испытательный период), 30 (день приема 1)​	25 мг​	чувство нервозности: 7 (6-недельный эксперимент), 0 (день приема 1)​	головные боли: 67 (6-недельный эксперимент), 43 (день приема 1); мигрень: 10 (6-недельный эксперимент), 0 (день приема 1); головокружение: 7 (6-недельный эксперимент)​	-​	тошнота: 27 (6-недельный эксперимент), 13 (день приема 1); рвота: 7 (6-недельный эксперимент), 0 (день приема 1)​	усталость: 7 (6-недельный эксперимент), 0 (день приема 1)​

Открыть в новой вкладке
Интраназальный эскетамин в целом хорошо переносился. Тяжесть большинства AE была легкой или умеренной. Наиболее распространенными психиатрическими AE были диссоциация, диссоциативное расстройство и транзиторная тревожность, в то время как наиболее распространенными соматическими AE были головные боли, головокружение и вертиго, тошнота, дисгевзия и повышенное кровяное давление. Большинство AE были транзиторными с началом вскоре после приема дозы и разрешением в тот же день. Изменения восприятия и диссоциативные симптомы начинались вскоре после начала интраназального дозирования, достигали пика примерно через 30–40 минут и разрешались через 1,5–2 часа. Большинство пациентов считались готовыми к выписке через 1,5 часа после приема дозы. Все исследования показали, что у отдельных лиц возникали серьезные НЯ, такие как суицидальные мысли, суицидальные попытки, обострение депрессивных симптомов, возбуждение, деперсонализация, беспокойство, дезориентация, дисбаланс вегетативной нервной системы, гипотермия, лакунарный инсульт, седация, простые парциальные припадки и переломы. Некоторые из них приводили к отмене [ 26 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ]. Некоторым пациентам требовалось снижение дозы эскетамина из-за непереносимости [ 33 , 37 ]. Никаких признаков симптомов отмены не наблюдалось в течение 1 или 2 недель после прекращения лечения [ 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ]. В ходе последующего наблюдения не было сообщений о злоупотреблении наркотиками или тяге к ним [ 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ].

 

[Judgeofdarkness]

4. Обсуждение​

Число диагнозов депрессии постоянно растет, а современные методы лечения недостаточно эффективны. Многие случаи ТРД свидетельствуют о том, что общепринятые взгляды на происхождение заболевания неверны [ 10 ]. Хотя недавний систематический обзор настоятельно предполагает, что до сих пор самая популярная серотониновая гипотеза депрессии может быть необоснованной, существуют и другие теории, которые необходимо рассмотреть (например, дисбаланс других моноаминов (норадреналина, дофамина), изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нейровоспаление, нарушенный нейрогенез, генетика, эпигенетика и факторы окружающей среды) [ 44 ]. При этом необходимость поиска новых агентов является бесспорным приоритетом в психиатрии. До сих пор исследователям удалось продемонстрировать антидепрессивный эффект диссоциативного препарата эскетамин, что привело к его недавнему одобрению для ТРД и БДР с суицидальными мыслями или поведением [ 15 ]. В настоящее время интерес сосредоточен вокруг потенциального использования псилоцибина, серотонинергического галлюциногена, в лечении депрессии. В таблице 8 кратко перечислены основные характеристики обоих веществ. Особое внимание следует уделить механизму действия обоих веществ. Псилоцибин действует на рецепторы 5HT, особенно 5HT2A, которые, как считается, отвечают за создание психоделических эффектов [ 45 ]. Более того, в исследованиях фМРТ псилоцибин снижал мозговой кровоток (CBF) в миндалевидном теле и задней поясной коре, структурах гиппокампа, которые, как было обнаружено, непарны при депрессии [ 19, 46 , 47 ]. Также было обнаружено, что псилоцибин модулирует сеть пассивного режима работы мозга (DMN), функциональную активность, которая, если она ненормальна, связана с психиатрическими расстройствами [ 48 ]. Эскетамин оказывает антидепрессивное действие, в основном действуя как антагонист рецепторов глутамата N-метил-D-аспартата, что приводит к активации пути mTOR и, следовательно, повышению нейропластичности [ 49 ]. Недавнее исследование, проведенное Войтасом и др., показало, что как кетамин, так и псилоцибин повышают внеклеточные уровни дофамина, серотонина, глутамата и ГАМК в лобной коре у крыс. Эти результаты могут подтвердить гипотезу о том, что сигнализация mTOR и нейрогенез являются решающими факторами при депрессии, и объяснить общие антидепрессивные механизмы эскетамина и псилоцибина [ 50 ].

 

[Judgeofdarkness]

Таблица 8.​

Краткое описание свойств псилоцибина и эскетамина.

Вещество​	Псилоцибин​	Эскетамин​
Механизмы действия​	Активирует рецепторы 5-HT2A​	Блокирует подгруппы рецепторов NMDA на интернейронах ГАМК​
Соединение​	В сочетании с психотерапией​	В сочетании с СИОЗС, СИОЗСН​
Депрессия тип​	Ведутся исследования по тяжелому депрессивному расстройству и депрессии, связанной с опасными для жизни заболеваниями.​	Терапевтически резистентная депрессия, тяжелое депрессивное расстройство с суицидальными мыслями или поведением​
Влияние на когнитивные функции​	Эффекты изменения сознания, «галлюцинации»​	Диссоциация​
Влияние на мысли о самоубийстве​	Вероятное сокращение​	Сокращение​
Преимущества​	Не вызывает привыкания, не гепатотоксично и не токсично для тканей; Способ применения: перорально; Быстрое начало и долгосрочное действие (до 6 месяцев); По-видимому, не вызывает серьезных побочных эффектов; Вероятно, отсутствует или незначителен потенциал злоупотребления​	Способ применения: назальный; Быстрое начало и длительное действие (до 7 недель)​
Ограничения​	Побочные эффекты, изменяющие сознание, потенциальная возможность злоупотребления (необходимо применять под наблюдением). Внимание: может повышать риск мании у пациентов с биполярным расстройством, а также может повышать риск остановки сердца и смерти у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.​	Побочные эффекты, изменяющие сознание (прием должен осуществляться в клинике и тщательно контролироваться). Не рекомендуется для использования во время беременности или женщинами в возрасте, не применяется к детям младше 7 лет. Противопоказания для репродуктивной системы : гиперчувствительность (в том числе к кетамину), аневризма, внутримозговое кровоизлияние, недавний сердечный приступ. Может иметь потенциал для злоупотребления.​
Неблагоприятные события​	Незначительные побочные эффекты: временное повышение артериального давления, тремор тела, страх и печаль, легкая или умеренная временная головная боль.​	Может вызывать серьезные побочные эффекты (например, суицидальные мысли, попытки самоубийства, лакунарный инсульт, судороги). Другие: седативный эффект, временное повышение артериального давления.​

Открыть в новой вкладке
Главной проблемой в случаях как псилоцибина, так и эскетамина являются эффекты изменения сознания, которые они производят, поскольку они являются причиной рекреационного использования этих веществ. Эскетамин может вызывать диссоциацию, состояние ощущения оторванности от своих мыслей, пространства и времени, которое обычно длится около 40–90 минут после приема [ 51 , 52 ]. Псилоцибин вызывает опыт измененного состояния сознания (ИСС), обычно называемый галлюцинацией, длящийся от 4 до 6 часов [ 53 ]. Хотя не было обнаружено никакой корреляции между диссоциацией и антидепрессивным эффектом эскетамина [ 54 , 55 ], ИСС и мистические переживания, которые могут возникнуть во время сеансов псилоцибина, считаются имеющими глубокие и положительные терапевтические результаты [ 56 ]. Важным вопросом, который также необходимо рассмотреть применительно к этим веществам, является риск злоупотребления и неправильного использования [ 57 , 58 ]. И эскетамин, и псилоцибин имеют историю рекреационного использования, что в конечном итоге привело к их запрету в прошлом. Хотя в клинических испытаниях эскетамина не было замечено никакого поведения, связанного с поиском наркотиков, он может иметь потенциал злоупотребления и должен назначаться только под наблюдением и только пациентам, зарегистрированным в системе [ 59 ]. Псилоцибин также является контролируемым веществом и известен тем, что используется в рекреационных целях. Однако его потенциал злоупотребления, а также риск зависимости, по-видимому, невелики, в основном из-за длительных эффектов и немедленной толерантности [ 11 , 60 ]. Риск использования псилоцибина не по назначению можно ограничить, подобно эскетамину, путем назначения препарата в контролируемой среде. Клинические испытания псилоцибина тщательно готовятся, и соблюдаются правила надлежащей установки и обстановки; поэтому те же процедуры могут применяться в будущем лечении, если вещество будет одобрено [ 61 ]. В случае псилоцибина состояние изменения сознания может быть сильным, а иногда даже подавляющим; Таким образом, присутствие квалифицированного терапевта как во время, так и после сеанса имеет решающее значение для безопасного и эффективного лечения. В частности, сеансы псилоцибина следует рассматривать как часть психотерапии, а не как индивидуальный опыт [ 42 ]. В частности, исследования, включенные в этот обзор, показали, что во время и после лечения псилоцибином не произошло никаких серьезных побочных эффектов, и не было выявлено серьезных абстинентных явлений, связанных с AE (один человек прекратил лечение из-за рвоты, что не было классифицировано как серьезное [ 41 ]). В то же время, все исследования эскетамина отметили серьезные побочные эффекты, которые в некоторых случаях привели к прекращению лечения [ 26 , 33 , 34 , 35, 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ]. Тем не менее, необходимо провести больше исследований псилоцибина для подтверждения его безопасности.

 

[Judgeofdarkness]

Исследования, включенные в этот обзор, имеют несколько ограничений. Поскольку эскетамин уже одобрен FDA, мы решили сосредоточиться на исследованиях псилоцибина. Как показано в Таблице 5 , в исследованиях наблюдается непоследовательность. Результаты измерялись с использованием разных шкал, что затрудняет сравнение этих исследований с исследованиями эскетамина ( Таблица 2 и Таблица 3 ). Другим ограничением исследований псилоцибина является небольшой размер выборки, от 29 до 59 ( Таблица 1 ). Другим ограничением, которое следует учитывать, является целостность процедур ослепления, которая является общей как для эскетамина, так и для псилоцибина. Поскольку эти вещества, особенно псилоцибин, являются высокопсихоактивными, может оказаться невозможным поддерживать двойной слепой дизайн, который является сегодняшним стандартом для клинических исследований. Попытки исследователей преодолеть эту проблему включают введение активного плацебо, такого как ниацин [ 43 ], или низких доз того же психоактивного вещества, которое вводится в более высоких дозах экспериментальной группе [ 42 ].

5. Выводы​

Как показал этот обзор, эскетамин быстро начинает действовать, и его эффекты могут сохраняться до 7 недель. Эти эффекты превосходят эффекты стандартных пероральных антидепрессантов. Более того, эскетамин уменьшает суицидальные мысли и симптомы тяжелой депрессии. Псилоцибин также демонстрирует как быстрые, так и долгосрочные антидепрессивные эффекты, с сопоставимыми эффектами с фармакотерапией стандартного лечения. Было доказано, что и эскетамин, и псилоцибин безопасны при использовании в контролируемых условиях. Исследования показывают, что эффекты псилоцибина сопоставимы с уже одобренными эскетамином и антидепрессантами стандартного лечения и могут также использоваться в качестве антидепрессанта.

 

[Shakespeare]

Был рад ознакомиться , спасибо)