Новое исследование, опубликованное в журнале «European Neuropsychopharmacology», предполагает, что семаглутид, препарат, уже используемый для лечения диабета 2 типа и ожирения, также может способствовать снижению потребления кокаина, тяги к поиску наркотиков и частоты рецидивов в доклинических моделях. Исследование показало, что семаглутид снижал как мотивацию к употреблению кокаина, так и его количество у крыс, одновременно ослабляя реакцию мозга на кокаин. Эти результаты указывают на то, что семаглутид может быть потенциальным кандидатом для будущих клинических испытаний, направленных на лечение расстройств, связанных с употреблением кокаина, – состояния, для которого в настоящее время не существует одобренного препарата.
Кокаиновое расстройство — хроническое заболевание, характеризующееся сильной тягой к наркотикам, потерей контроля над их употреблением и тенденцией к рецидивам после периодов воздержания. Несмотря на серьёзное воздействие кокаина на общественное здравоохранение, не существует одобренных лекарственных препаратов, специально предназначенных для его лечения. Психосоциальная терапия часто неэффективна, что побудило учёных искать фармацевтические альтернативы.
Одной из областей интереса является класс препаратов, известных как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. Эти соединения изначально были разработаны для регуляции уровня сахара в крови у людей с диабетом 2 типа. Недавние исследования показали, что они также могут влиять на системы вознаграждения мозга, которые играют важную роль в формировании зависимости. Одно из таких соединений, эксендин-4, снижает тягу к наркотикам у грызунов. Однако его эффективность у людей не доказана, возможно, из-за короткой продолжительности действия и относительно слабого связывания с целевыми рецепторами.
Семаглутид, продаваемый под такими торговыми марками, как «Оземпик», представляет собой более длительно действующую и мощную версию этих препаратов.
Он получил широкую известность благодаря применению при лечении диабета 2 типа и для снижения веса. Важно отметить, что предыдущие исследования показали, что семаглутид снижает потребление алкоголя как у животных, так и у людей с диагнозом «алкогольное расстройство». Эти результаты указывают на возможность того, что семаглутид может также снижать другие формы аддиктивного поведения. Целью настоящего исследования было выяснить, распространяется ли этот потенциал на употребление кокаина.
«В настоящее время не существует методов лечения расстройства, связанного с употреблением кокаина, что повышает потребность в новых методах лечения», — заявила автор исследования Элизабет Йерлхаг, профессор фармакологии Гётеборгского университета.
«Предыдущие исследования показали, что агонисты рецепторов ГПП-1, такие как эксенатид, снижают реакцию на кокаин у животных, но в незначительной степени. Недавно мы показали, что семаглутид, агонист рецепторов ГПП-1 с более высокой активностью, значительно снижает реакцию на алкоголь, и эти данные были подтверждены в клиническом исследовании с участием людей, где семаглутид снижал употребление алкоголя у людей с расстройством, связанным с употреблением алкоголя. Поэтому мы хотели выяснить, снижает ли семаглутид реакцию на кокаин в большей степени».
Исследователи провели серию экспериментов на самцах крыс и мышей, чтобы изучить влияние семаглутида на поведение, связанное с употреблением кокаина. Сначала они использовали модель самостоятельного введения препарата на крысах, где животных обучали нажимать на рычаг для получения доз кокаина. После того, как поведение устоялось, крысам давали различные дозы семаглутида, чтобы проверить, снижает ли это потребление кокаина.
Две из трёх исследованных доз (0,026 и 0,039 миллиграмма на килограмм) значительно снизили количество нажатий на рычаг при приёме кокаина. Самая низкая доза (0,013 миллиграмма на килограмм) не оказала заметного эффекта. Снижение потребления кокаина не было связано с седацией или снижением двигательной активности, поскольку общий уровень активности в большинстве случаев оставался стабильным. Потребление пищи и воды при приёме семаглутида действительно снизилось, но эти изменения были ожидаемыми и не свидетельствовали о тошноте, судя по результатам специального теста с приёмом каолина.
Исследователи также изучили, как семаглутид влияет на мотивацию к употреблению кокаина, используя схему с прогрессивным увеличением количества нажатий на рычаг, необходимых для получения каждой дозы кокаина. Обе эффективные дозы семаглутида снижали готовность животных работать ради наркотика, что свидетельствует о снижении мотивации.
Затем команда проверила влияние семаглутида на рецидивоподобное поведение. В этой части исследования крысы сначала обучались самостоятельному введению кокаина, а затем проходили тренировку угасания, когда кокаин был уже недоступен. Позже, после однократной дозы кокаина, вызывающей тягу, крыс проверяли, возобновят ли они нажатие на рычаг. Семаглутид значительно снижал вероятность возобновления поведения, связанного с поиском наркотика, при более высоких дозах. И снова, самая низкая доза не оказывала заметного эффекта.
В отдельной серии экспериментов исследователи изучали, как семаглутид влияет на передачу сигналов дофамина в головном мозге. Дофамин — ключевой нейромедиатор, участвующий в системе вознаграждения мозга, и его активность значительно возрастает при употреблении кокаина. Как у мышей, так и у крыс семаглутид снижал всплеск уровня дофамина, обычно наблюдаемый после приема кокаина. Это снижение наблюдалось с помощью методов, измеряющих уровни химических веществ в режиме реального времени в прилежащем ядре — области, связанной с вознаграждением и подкреплением, связанным с наркотиками.
Дополнительные испытания на мышах показали, что семаглутид также подавлял повышенную двигательную активность, вызванную кокаином, – поведение, часто используемое в качестве косвенных признаков стимулирующего действия препарата. Примечательно, что сам по себе семаглутид не изменял базовый уровень дофамина или двигательную активность, что позволяет предположить, что он специфически влияет на действие кокаина, а не притупляет мозговую активность в целом или вызывает утомление.
Чтобы исключить возможность того, что семаглутид просто вызывал у животных тошноту или дезориентацию, исследователи измерили потребление каолиновой глины – поведение грызунов, отражающее тошноту. Во всех экспериментах семаглутид не увеличивал потребление каолина, что позволяет предположить, что наблюдаемые изменения в поведении не были вызваны недомоганием.
«Мы обнаружили, что семаглутид снижает потребление кокаина, мотивацию к его употреблению и вероятность рецидива, возможно, за счёт блокирования эффекта вознаграждения, вызываемого кокаином», — рассказал Йерлхаг PsyPost. В частности, наблюдалось «снижение потребления кокаина на 26%, снижение мотивации к его употреблению на 52% и снижение вероятности рецидива».
Несмотря на многообещающие результаты, исследователи подчёркивают, что исследование имеет ограничения. В частности, поведенческие эксперименты проводились только на самцах крыс. Хотя было показано, что семаглутид снижает потребление алкоголя и пищи как у самцов, так и у самок грызунов, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, распространяется ли этот же эффект на самок в контексте употребления кокаина.
Другим ограничением является то, что точные механизмы воздействия семаглутида на кокаиновое поведение до конца не изучены. Хотя снижение уровня дофамина даёт один из ключей к разгадке, системы вознаграждения и мотивации в мозге сложны и включают множество взаимодействующих цепей. Будущие исследования могут изучить взаимодействие семаглутида с этими системами, в частности с осью «кишечник-мозг», где, как считается, он выполняет множество сигнальных функций.
Также необходимо определить, применимы ли эти результаты к человеку. Предыдущие исследования с аналогичными препаратами показали неоднозначные результаты в клинических условиях, вероятно, из-за различий в силе действия, схемах лечения и индивидуальных особенностей пациентов. Учитывая большую продолжительность действия и более сильное сродство семаглутида к рецепторам, он может преодолеть некоторые ограничения, наблюдавшиеся у более ранних препаратов.
Наконец, авторы отмечают, что, хотя семаглутид и вызывал некоторое снижение потребления пищи и воды, эти эффекты, по-видимому, не вызывали у животных значительного дискомфорта. Тем не менее, понимание того, как препарат влияет на пациентов с уже недостаточным весом или другими проблемами со здоровьем, будет важно для оценки его клинического потенциала.
Авторами исследования «Семаглутид подавляет прием и поиск кокаина, а также вызванные кокаином уровни дофамина в прилежащем ядре» являются Кайса Аранас, Антония Кэффри, Кристиан Э. Эдвардссон, Хит Д. Шмидт и Элизабет Йерлхаг.
