Употребление псилоцибиновых грибов быстро вызывает развитие толерантности, при которой для достижения того же эффекта требуется большая доза. Особенности толерантности к псилоцибину: быстрое развитие (уже после однократного употребления), кросс-толерантность с другими психоделиками (ЛСД), быстрое снижение (5-7 дней воздержания достаточно для восстановления чувствительности), механизм связан с десенситизацией 5-HT2A рецепторов. Толерантность не следует путать с физической зависимостью, которая не характерна для псилоцибиновым грибам. Незаконное приобретение, хранение, перевозка или пересылка псилоцибинсодержащих грибов является уголовно наказуемым деянием по статье 309 Уголовного кодекса Украины.