Синдром Крузона — это редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванное мутациями генов рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR2 и FGFR3), находящихся на 10-й хромосоме. Патология характеризуется краниосиностозом (преждевременным сращением швов черепа), что приводит к деформациям черепно-лицевых костей.
Впервые синдром был описан в 1912 г. французским врачом Октавом Крузоном (Octave Crouzon), который ввел термин «краниофациальный дизостоз» для описания этого состояния. Он охарактеризовал триаду деформаций черепа, аномалий лица и проптоза. Эта триада затем была переименована в «синдром Крузона». Синдром Крузона является самой легкой формой многих синдромов краниосиностоза (Conrady D.C. et al., 2023).
При синдроме Крузона поражаются лобно-сфеноидальные и венечные швы, что приводит к брахицефалии, гипоплазии средней части лица и более широкому переднему основанию черепа. Через компенсаторный рост невовлеченных швов черепа более выражены лобные бугры.
Распространенные аномалии при синдроме Крузона:
Синдром Крузона наследуется по аутосомно-доминантному типу и возникает вследствие мутаций в рецепторах фактора роста фибробластов (FGFR2 и FGFR3) на 10-й хромосоме. Этот генетический дефект приводит к нарушению нормального формирования черепа и лицевых костей. В 50% всех случаев данная мутация возникает спонтанно (de novo).
Молекулярные деформации при этой патологии диагностируют в гене FGFR2 и в редких случаях в гене FGFR31-6. Согласно результатам исследования, также выявлены мутации в генах FGFR1, MSX2, TWIST1, EFnB1, NELL1, GLI3 и TCF127-9.
Эти мутации приводят к преждевременному синостозу некоторых швов краниофациального комплекса. Сращение сагиттального и коронарного швов начинается в 1-й год жизни, что вызывает замедление роста пораженных швов и компенсаторное развитие других швов (Kyprianou C. et al., 2018).
FGFR2 и FGFR3 — 2 из 4 трансмембранных белковых рецепторов, ответственных за дифференциацию остеобластов во время эмбрионального развития. Миссенс-мутации в этих 2 рецепторах вызывают передачу сигналов повышению функции и последующему ускорению дифференциации остеобластов. Этот процесс приводит к преждевременному сращению швов. В зависимости от задействованных швов могут развиваться различные аномальные модели роста черепа (Conrady D.C. et al., 2023).
Для диагностики патологии врачу необходимо собрать семейный анамнез, провести физикальное обследование пациента. Для установления диагноза обычно нет необходимости в дополнительных исследованиях.
Существует несколько характерных особенностей пациентов с синдромом Крузона, которые можно выявить при физическом осмотре, такие как:
В наиболее тяжелых случаях синдрома Крузона череп ребенка может быть в форме «клеверного листа» (резко выраженное горбовидное увеличение верхушки черепа кверху и расширение обоих височных отделов в стороны) (Conrady D.C. et al., 2023).
Вогнутый профиль лица формируется вследствие гипоплазии средней части лица с ретропозиционированным скуловерхнечелюстным комплексом, в то время как экзофтальм и проптоз глаз развиваются вследствие неглубоких орбит через регрессию латеральных и медиальных стенок глазницы.
Что касается положения глазного яблока, у пациентов с синдромом Крузона диагностируют укороченное расстояние между передним полюсом роговицы и лицевой плоскостью, в то время как расстояние до латерального края глазницы увеличивается. По мере уменьшения сагиттальной глубины выявляют увеличение угла между стенками глазницы. Расхождение между глазницами и отек периорбитальной ткани являются основными факторами подвывиха глазного яблока.
Согласно результатам исследования у 32,1% всех пациентов с синдромом Крузона диагностируют нарушения зрения. Наиболее частые причины нарушения зрения — амблиопия (25%), экспозиционная кератопатия (3,6%) и атрофия зрительного нерва (3,6%). Факторы риска амблиопии — рефракционные ошибки и анизометропия. У 40,3% всех больных диагностируют астигматизм (Bhattacharjee K. et al., 2022).
В результате несоответствия средней части лица является искривление носовой перегородки, что приводит к формированию клювовидного носа.
У пациентов преждевременный синостоз нескольких швов средней трети лицевого скелета приводит к дифференциации внутриротовой анатомии. В результате гипопластичного, узкого и высокого сводчатого неба уменьшается размер верхней зубной дуги. Также у больных можно диагностировать передний и задний перекрестный прикус, а также неправильно сформированные зубы, задержку прорезывания зубов и ретенцию (отсутствие зуба в зубном ряду при наличии его зачатка в челюсти).
У 40% всех пациентов с синдромом Крузона диагностируют эктопическое прорезывание верхних первых постоянных моляров, а также агенезию зубов, особенно нижних вторых премоляров и верхних боковых резцов. У всех пациентов с синдромом Крузона отмечают неправильный прикус III класса (нижняя челюсть больше, чем верхняя и значительно выступает вперед, иногда нижние зубы могут перекрывать верхние). Вследствие неправильного прикуса III класса во время еды больные испытывают дискомфорт в области жевательных мышц.
Повышенное внутричерепное давление может привести к двусторонней атрофии зрительных нервов. Если не лечить атрофию зрительного нерва, у больного с синдромом Крузона может развиться нистагм, косоглазие или даже слепота.
В результате двусторонней атрезии слухового прохода у пациентов развивается глухота.
Ретрузивное расположение верхней челюсти или очень длинное и мясистое мягкое небо у лиц с синдромом Крузона вызывают развитие острого респираторного дистресс-синдрома или синдрома обструктивного апноэ во сне, осложнением которых могут быть артериальная гипертензия, нарушение сердечного ритма или остановка сердца.
У пациентов с синдромом Крузона также диагностируют патологические изменения шейного отдела позвоночника, черный акантоз, повышенное внутричерепное давление, гидроцефалию и иногда легкую умственную отсталость. Также у детей возможна задержка психического развития (Kyprianou C. et al., 2018).
Синдром Крузона можно подозревать в пренатальный период на основании косвенных признаков, визуализируемых с помощью:
С помощью 3-мерного УЗИ врач может более точно оценить размеры головы плода, визуализировать лицо и швы черепа, а также детально изучить весь плод, что способствует дифференциальной диагностике между синдромами краниосиностоза (синдромами Аперта, Пфайффера, Мюнке, Сетре — Чотцена).
С помощью амниоцентеза, биопсии хорионических ворсин или предимплантационной диагностики можно провести молекулярную диагностику (исследовать мутации в генах FGFR1, FGFR2 или FGFR3).
Несмотря на наличие методов диагностики, пренатальная диагностика патологии затруднена. Для постнатальной диагностики — необходимо клиническое и рентгенологическое обследование. Преждевременное закрытие черепных швов можно диагностировать с помощью цефалометрического анализа переднезадних и боковых рентгенограмм черепа и анализа результатов КТ головы.
Для выявления сопутствующих мутаций у пациентов с синдромом Крузона необходима консультация и обследование у генетика (Kyprianou C. et al., 2018).
К осложнениям синдрома Крузона относят такие, как:
При использовании метода дистракционного остеогенеза врачам удается преодолеть осложнения, связанные с традиционной остеотомией (увеличение времени операции, рецидивом выпячивания средней части лица, необходимостью костной пластики и значительной кровопотери во время операции).
Частью офтальмологического лечения являются вмешательства на окклюзионном шве века или тарзорафия (метод сужения глазной щели и коррекции ретракции век). Пластические операции показаны во взрослом возрасте для восстановления внешнего вида.
Согласно протоколам терапии краниосиностоза хирургические вмешательства подразделяют на 6 периодов:
С детства пациентам с синдромом Крузона рекомендовано посещать стоматолога для обучения и обеспечения удовлетворительной гигиены полости рта. Учитывая анатомические несоответствия у детей диагностируют уменьшенные размеры верхней дуги, что приводит к задержке и эктопическому прорезыванию зубов со склонностью к заболеваниям пародонта.
Кроме того, морфологические аномалии зубов, деминерализация эмали, нарушение гигиены полости рта, как правило, обусловливают развитие кариеса зубов.
Пациентам с синдромом Крузона рекомендованы фторирование (реминерализация) зубов, герметизация фиссур зубов (профилактическая процедура по защите жевательной поверхности зубов от кариеса). Осмотр полости рта необходимо повторять каждые 6 мес или по показаниям.
Пациентов с синдромом Крузона рекомендовано направлять к протезисту для замены отсутствующих зубов и восстановления полного анатомического размера штифтовых или аномально сформированных зубов (Kyprianou C. et al., 2018).
Впервые синдром был описан в 1912 г. французским врачом Октавом Крузоном (Octave Crouzon), который ввел термин «краниофациальный дизостоз» для описания этого состояния. Он охарактеризовал триаду деформаций черепа, аномалий лица и проптоза. Эта триада затем была переименована в «синдром Крузона». Синдром Крузона является самой легкой формой многих синдромов краниосиностоза (Conrady D.C. et al., 2023).
При синдроме Крузона поражаются лобно-сфеноидальные и венечные швы, что приводит к брахицефалии, гипоплазии средней части лица и более широкому переднему основанию черепа. Через компенсаторный рост невовлеченных швов черепа более выражены лобные бугры.
Распространенные аномалии при синдроме Крузона:
- гидроцефалия;
- нос в форме клюва попугая (клювовидный нос);
- гипоплазия верхней челюсти;
- высокое сводчатое небо;
- гипоплазия орбиты в сочетании с регрессирующими орбитальными краями с относительным экзофтальмом;
- ухудшение зрения;
- косоглазие;
- нистагм;
- глаукома;
- аномалии размера роговицы (мегало-/микрокорнеа), кератоконус, аниридия, корэктопия;
- гипертелоризм вследствие расширенного основания черепа.
Причины синдрома Крузона
Молекулярные деформации при этой патологии диагностируют в гене FGFR2 и в редких случаях в гене FGFR31-6. Согласно результатам исследования, также выявлены мутации в генах FGFR1, MSX2, TWIST1, EFnB1, NELL1, GLI3 и TCF127-9.
Эти мутации приводят к преждевременному синостозу некоторых швов краниофациального комплекса. Сращение сагиттального и коронарного швов начинается в 1-й год жизни, что вызывает замедление роста пораженных швов и компенсаторное развитие других швов (Kyprianou C. et al., 2018).
Патофизиология синдрома Крузона
Симптомы и проявления синдрома Крузона
Предположить наличие синдрома Крузона можно уже при рождении ребенка благодаря характерным черепно-лицевым деформациям, особенно если в семейном анамнезе известны случаи этого заболевания.Для диагностики патологии врачу необходимо собрать семейный анамнез, провести физикальное обследование пациента. Для установления диагноза обычно нет необходимости в дополнительных исследованиях.
Существует несколько характерных особенностей пациентов с синдромом Крузона, которые можно выявить при физическом осмотре, такие как:
- брахицефалия;
- орбитальный гипертелоризм;
- проптоз;
- уплощенный лоб (плагиоцефалия);
- клювовидный нос;
- недоразвитая верхняя челюсть (гипоплазия верхней челюсти / средней части лица).
- расщелину губы и/или неба;
- потерю слуха;
- нарушение роста зубов;
- косоглазие (Conrady D.C. et al., 2023).
Краниофациальные характеристики
Ключевая особенность патологии — это ранний синостоз (сращение) черепно-лицевых швов, приводящий к его деформации. Это может проявляться в форме брахицефалии (короткого и широкого черепа), скафоцефалии (вытянутой и узкой формы черепа) или оксицефалии (конической формы черепа) с удлиненным лицевым типом роста (Kyprianou C. et al., 2018).В наиболее тяжелых случаях синдрома Крузона череп ребенка может быть в форме «клеверного листа» (резко выраженное горбовидное увеличение верхушки черепа кверху и расширение обоих височных отделов в стороны) (Conrady D.C. et al., 2023).
Вогнутый профиль лица формируется вследствие гипоплазии средней части лица с ретропозиционированным скуловерхнечелюстным комплексом, в то время как экзофтальм и проптоз глаз развиваются вследствие неглубоких орбит через регрессию латеральных и медиальных стенок глазницы.
Что касается положения глазного яблока, у пациентов с синдромом Крузона диагностируют укороченное расстояние между передним полюсом роговицы и лицевой плоскостью, в то время как расстояние до латерального края глазницы увеличивается. По мере уменьшения сагиттальной глубины выявляют увеличение угла между стенками глазницы. Расхождение между глазницами и отек периорбитальной ткани являются основными факторами подвывиха глазного яблока.
Согласно результатам исследования у 32,1% всех пациентов с синдромом Крузона диагностируют нарушения зрения. Наиболее частые причины нарушения зрения — амблиопия (25%), экспозиционная кератопатия (3,6%) и атрофия зрительного нерва (3,6%). Факторы риска амблиопии — рефракционные ошибки и анизометропия. У 40,3% всех больных диагностируют астигматизм (Bhattacharjee K. et al., 2022).
В результате несоответствия средней части лица является искривление носовой перегородки, что приводит к формированию клювовидного носа.
У пациентов преждевременный синостоз нескольких швов средней трети лицевого скелета приводит к дифференциации внутриротовой анатомии. В результате гипопластичного, узкого и высокого сводчатого неба уменьшается размер верхней зубной дуги. Также у больных можно диагностировать передний и задний перекрестный прикус, а также неправильно сформированные зубы, задержку прорезывания зубов и ретенцию (отсутствие зуба в зубном ряду при наличии его зачатка в челюсти).
У 40% всех пациентов с синдромом Крузона диагностируют эктопическое прорезывание верхних первых постоянных моляров, а также агенезию зубов, особенно нижних вторых премоляров и верхних боковых резцов. У всех пациентов с синдромом Крузона отмечают неправильный прикус III класса (нижняя челюсть больше, чем верхняя и значительно выступает вперед, иногда нижние зубы могут перекрывать верхние). Вследствие неправильного прикуса III класса во время еды больные испытывают дискомфорт в области жевательных мышц.
Функциональные нарушения
Краниофациальные изменения у пациентов с синдромом Крузона приводят к некоторым функциональным осложнениям. В результате неглубоких орбит возможно патологическое воздействие на глаза — развитие ссадин роговицы, рубцевания, кератита, вывиха глазных яблок.Повышенное внутричерепное давление может привести к двусторонней атрофии зрительных нервов. Если не лечить атрофию зрительного нерва, у больного с синдромом Крузона может развиться нистагм, косоглазие или даже слепота.
В результате двусторонней атрезии слухового прохода у пациентов развивается глухота.
Ретрузивное расположение верхней челюсти или очень длинное и мясистое мягкое небо у лиц с синдромом Крузона вызывают развитие острого респираторного дистресс-синдрома или синдрома обструктивного апноэ во сне, осложнением которых могут быть артериальная гипертензия, нарушение сердечного ритма или остановка сердца.
У пациентов с синдромом Крузона также диагностируют патологические изменения шейного отдела позвоночника, черный акантоз, повышенное внутричерепное давление, гидроцефалию и иногда легкую умственную отсталость. Также у детей возможна задержка психического развития (Kyprianou C. et al., 2018).
Диагностика синдрома Крузона
- 2- или 3-мерного ультразвукового исследования (УЗИ);
- магнитно-резонансной томографии (МРТ);
- компьютерной томографии (КТ).
С помощью 3-мерного УЗИ врач может более точно оценить размеры головы плода, визуализировать лицо и швы черепа, а также детально изучить весь плод, что способствует дифференциальной диагностике между синдромами краниосиностоза (синдромами Аперта, Пфайффера, Мюнке, Сетре — Чотцена).
С помощью амниоцентеза, биопсии хорионических ворсин или предимплантационной диагностики можно провести молекулярную диагностику (исследовать мутации в генах FGFR1, FGFR2 или FGFR3).
Несмотря на наличие методов диагностики, пренатальная диагностика патологии затруднена. Для постнатальной диагностики — необходимо клиническое и рентгенологическое обследование. Преждевременное закрытие черепных швов можно диагностировать с помощью цефалометрического анализа переднезадних и боковых рентгенограмм черепа и анализа результатов КТ головы.
Для выявления сопутствующих мутаций у пациентов с синдромом Крузона необходима консультация и обследование у генетика (Kyprianou C. et al., 2018).
Осложнения синдрома Крузона
- повышенное внутричерепное давление;
- умственная отсталость;
- снижение остроты зрения;
- экспозиционный кератит;
- аспирационная пневмония;
- нарушение дыхания;
- стридор (Conrady D.C. et al., 2023).
Лечение синдрома Крузона
У пациентов с синдромом Крузона диагностируют сложные аномалии, для раннего клинического ведения которых необходима многопрофильная команда специалистов. Эти команды должны состоять из краниофациального хирурга, челюстно-лицевого хирурга, стоматолога-хирурга, нейрохирурга, пластического хирурга, ЛОР-хирурга (отоларинголога), ортодонта, стоматолога, офтальмолога, анестезиолога, генетика, педиатра и рентгенолога.Хирургическое вмешательство в краниофациальной области
Хирургическое лечение пациентов с синдромом Крузона состоит из 2 фаз:- первая фаза проводится в 1-й год жизни, выполняют коррекцию деформации черепа и профилактику повышения внутричерепного давления и повреждения зрительного нерва;
- 2-ю фазу выполняют у лиц в пожилом возрасте.
При использовании метода дистракционного остеогенеза врачам удается преодолеть осложнения, связанные с традиционной остеотомией (увеличение времени операции, рецидивом выпячивания средней части лица, необходимостью костной пластики и значительной кровопотери во время операции).
Частью офтальмологического лечения являются вмешательства на окклюзионном шве века или тарзорафия (метод сужения глазной щели и коррекции ретракции век). Пластические операции показаны во взрослом возрасте для восстановления внешнего вида.
Согласно протоколам терапии краниосиностоза хирургические вмешательства подразделяют на 6 периодов:
- 1-й период — раннее оперативное лечение синостоза и выбранного сращения швов, направленное на декомпрессию свода черепа и освобождение швов. На этой стадии проводят краниэктомию или краниэктомию и фрагментацию черепа, переднее или заднее расширение черепа, эндоскопическую полосовую краниэктомию с внешним формованием, пружиной или дистракцией и открытую процедуру свода черепа, которые проводятся у детей в возрасте младше 1-го года. В то же время настоятельно рекомендовано лечение заболеваний дыхательных путей и офтальмологическая терапия;
- 2-й период (6 мес — 4 года) — необходимо фронто-орбитальное выдвижение (реконструкция) и изменение формы черепа, включая ремоделирование свода черепа, полосовую краниэктомию и дистракционный или моноблочный остеогенез средней части лица;
- в течение 3-го или 4-го периода (4—12 лет) — необходимо провести коррекцию деформаций средней части лица, а также вторичные процедуры на своде черепа. Для выдвижения средней части лица проводят обычный моноблочный остеогенез средней части лица или операцию по LeFort III в сочетании с дистракционным остеогенезом. В этот период также необходима коррекция гипертелоризма;
- 5-й период (13—17 лет) — проводят вспомогательные оперативные вмешательства, такие как латеральная кантопексия, ринопластика и краниопластика, а также дополнительные операции при необходимости;
- 6-й период (в возрасте старше 17 лет) — необходима ортогнатическая хирургия (оперативные вмешательства, направленные на исправление прикуса и пропорций лица) при краниофациальной дисморфологии или неправильном прикусе.
- задачи ортодонта в предоперационный период — направление прорезывания зубов, расширение верхней челюсти с помощью приспособлений, выравнивание зубных рядов и подготовка к ортогнатической хирургии. В этот период для остеотомии у пациента создают межзубные промежутки, хирургические зубные шины. После ортодонтической подготовки в подростковом возрасте выполняют среднелицевое выдвижение;
- задачи ортодонта в послеоперационный период — урегулирование окклюзии с помощью межчелюстных эластиков или ортодонтических приспособлений;
- если больному необходимо провести дополнительную ортогнатическую операцию во взрослом возрасте, для вторичной операции необходим комплексный подход ортодонта и челюстно-лицевого хирурга.
Стоматологическое лечение
Кроме того, морфологические аномалии зубов, деминерализация эмали, нарушение гигиены полости рта, как правило, обусловливают развитие кариеса зубов.
Пациентам с синдромом Крузона рекомендованы фторирование (реминерализация) зубов, герметизация фиссур зубов (профилактическая процедура по защите жевательной поверхности зубов от кариеса). Осмотр полости рта необходимо повторять каждые 6 мес или по показаниям.
Пациентов с синдромом Крузона рекомендовано направлять к протезисту для замены отсутствующих зубов и восстановления полного анатомического размера штифтовых или аномально сформированных зубов (Kyprianou C. et al., 2018).
